6.4 Patofyziologie jater a pancreatu

HCV

- 80 % přechod do chronicity, vysoké riziko vzniku karcinomu, nejčastější posttransfuzní hepatitidou

Cystická fibróza pankreatu

- AR, CFTR - Patologický hlen ► akumulace ► atrofie žlázy

akutní hepatitidy

- Akutní - zhojení bez následků, příčina akutního selhání jater; chronické - riziko cirhózy a HCC

příčiny cirhózy

- Alkoholová - Autoimunitní - především mechanismy buněčné imunity namířené proti hepatocytům, opět vliv genetické faktory, infekční a chemické; také přítomný četné autoprotilátky, častější u mladších žen

Hematologické poruchy

- Anémie - Krvácivé poruchy

Hepatocyty stavba

- Apikální pól - Bazolaterální pól - Oba póly obsahují membránové přenašeče - mutace ► ... - Spojení buněk - Perikanalikulárně aktinomyozinová vlákna - tok žluči

Chronická pankreatitida

- Chronický zánět parenchymu - stenóza a dilatace vývodu, atrofie acinů, jejich kalcifikace; rozvíjí se exokrinní a endokrinní insuficience pankreatu

Sinusoidální hypertenze

- Cirhóza, hepatitidy, steatóza

Fyziologická sekrece pancreatu

- Důležité jsou HCO3 - produkce až 150mmol/l, pH až 8,3 (pak pH v duodenu 6-7) - Enzymy secernované v aktivní formě: lipáza, amyláza, ribonukleáza, DNáza - Proenzymy: trypsinogen, chymotrypsinogen, prokarboxypeptidáza, proelastáza, fosfolipáza A2 - Dále mukoproteiny, plazmatické bílkoviny, inhibitor účinku trypsinu - antitrypsin - zamezuje autokatalytické reakci - Denně vytvořeno 1000-1500 ml pankreatické šťávy

Jaterní selhání příčiny

- Endogenní - játra se dodělají sama - Exogenní - působení zevního faktoru při stávající jaterní chorobě - alkohol, interkurentní onemocnění, krvácení do GIT, některé léky, operace, ...

Alkohol

- Enzymy: ADH, inducibilní MEOS (jehož součástí je i rodina cP450) - Meziprodukty: acetaldehyd ► acetát ►acetyl-CoA - Při metabolismus se spotřebovává NAD+ a dochází k ovlivnění detoxikačních enzymů

Toxické vlivy včetně léků

- Faloidin - muchomůrka zelená - inhibuje proteosyntézu - Organická rozpouštědla - tetrachlormetan - Aflatoxin - Léky - Přímé poškození - toxický účinek léku nebo jeho metabolitu, často se podílí ROS - Nepřímé působení - autoimunitní, alergické mechanismy - léky mohou měnit antigeny na buňkách a vyvolat imunitní reakci - Paracetamol - jedna z nejčastějších příčin akutního jaterního selhání - při zvýšeném množství se metabolizuje alternativní cestou - při současné depleci glutationu vzniká toxický metabolit - u alkoholiků indukcí cP450 se zvýší alternativní cesta - proto je dávka menší - účinným antidotem je N-acetylcystein - doplnění -SH skupin

Hepatocyty - spojení buněk

- Gap junction: permeabilní - Tight junction: v blízkosti lumen žlučových kapilár, zabraňují regurgitaci

Viry a jiné biologické faktory

- HAV, HBV, HCV, HDV, HEV; EBV, leptospiry, paraziti - echinokokóza, schistosomóza, malárie

Mechanismy selhání jater

- Hepatocelulární insuficience - úbytek funkčního parenchymu a zhoršování funkce stávající tkáně - Portální hypertenze s kolaterálním oběhem

Glykémie

- Hepatogenní diabetes - nejspíše vyšší působení glukagonu, shuntování glukózy a GIT hormonů - Hypoglykémie - při těžkém selhání jater - chybí možnost skladovat a syntetizovat glukózu

Tvorba žluči

- Hlavní složky žluči: o cholesteror o soli žlučových kyselin - jsou v micelách z fosfolipidů jinak působí detergentně i na buněčné membrány hepatocytů o fosfolipidy - fluidita, ochrana buněk před žlučany

Endokrinní změny

- Hyperestrismus Muži: gynekomastie, řídnutí ochlupení, poruchy potence, atrofie varlat Ženy: poruchy menstruačního cyklu Pavoučkovité névy - Snížená inaktivace aldosteronu

Steatóza a steatohepatitida

- Játra v metabolismu lipidů důležitou roli - vychytávají je z krve, syntetizují je, odbourávají, syntetizují i bílkovinnou součást lipoproteinů - Steatohepatitida = pokud jsou rovněž drobné nekrózy, známky zánětu a fibrotizace - Alkoholem podmíněná - energetický obsah alkoholu, snížení mitochondriální β-oxidace, zvyšuje množství NADH a acetyl-CoA - Nealkoholické

Faktory podporující vznik PSE

- Krvácení do GIT, ↑ příjem bílkovin, zácpa, změny elektrolytového metabolismu, metabolická alkalóza, některé léky - selhání ledvin ↑ urea ► ↑ do střeva ► amoniak

Systémové cirkulační poruchy

- Má při jaterní cirhóze hyperkinetický charakter - zvýšen klidový MVS, mírná tachykardie, pokles TK a periferní rezistence - především ve splanchniku (zatímco v nesplanchniku - kůže, svaly, ledviny - převažuje vazokonstrikce) - zvýšená produkce vasodilatačních látek, jejich snížená degradace a zvýšená produkce NO vlivem endotoxinů - Podílí se na zhoršení portální hypertenze, přispívá ke vzniku ascitu - hypotenze a vazodilatace stimulují retenci sodíku a vody; může způsobit hepatorenálnísyndrom

důsledky hypertenze

- Městnání krve v řečišti v. portae ► překrvení orgánů ► malabsorpce, průnik toxinů, eroze, vředy, krvácení, splenomegalie - hypersplenismus - Portokavální zkraty - jícnové varixy - vv. oesophageae - caput medusae - vv. paraumbilicales - hemoroidy - Portokavální shuntování - toxické látky ze střeva, např. amoniak - Hepatocyty ischemizované

Důsledky cholestázy

- Městnání žluči v drobných žlučových cestách - poškození - Ikterus posthepatálního typu - Vzestup koncentrace cholesterolu v krvi - vznik xantelazmat; pruritus - Bradykardie - žlučové kyseliny působí na SA uzel - V krvi stoupá aktivita ALP - Nedostatek žluči ve střevě - narušení trávení tuků, avitaminóza DEKA, průjmy,steatorea

Důsledky cholestázy - městnání žluči

- Městnání žluči v drobných žlučových cestách ► poškození - působí detergentně na membrány, - narušuje tight junction, energetický metabolismus hepatocytů - CIRCULUS VITIOSUS - důsledky cholestázy poškozují játra, trvá-li déle může způsobit biliární cirhózu

Nádory pankreatu

- Nejčastěji adenokarcinom (hlava a tělo) - ↑ katepsinu B - Markery nemají specifickou diagnostickou hodnotu

Portální hypertenze klasifikace

- Podle místa, kde dochází ke zvýšenému odporu - Podle místa zvýšeného odporu k jaterním sinusoidům

Metabolické a nutriční poruchy

- Podílí se na nich insuficience hepatocytů a shuntování - obtékání živin a hormonů ovlivňujících játra - Játra také pod vlivem IL-6 - tvorba proteinů akutní fáze - Glykémie - Nedostatečná produkce plazmatických proteinů - Narušení metabolismu lipidů může vést k steatóze jater - Porucha nutričního stavu

Zvýšený průtok

- Podílí se v pozdějších fázích - výrazná arteriální vazodilatace ve splanchnické oblasti - nejspíše převaha vasodilatačních látek • ↓ odbourávání játry • portosystémové shuntovaní - Sám je příčinou velmi vzácně (velká splenomegalie, A-V zkraty)

Jaterní selhání možné příčiny

- Portální hypertenze - Jaterní (portosystémová) encefalopatie a kóma - Krvácení do GIT (portální hypertenze) - Systémové cirkulační poruchy - Ascites, otoky - Hepatorenální syndrom - Spontánní bakteriální peritonitida - Hematologické poruchy - Metabolické a nutriční poruchy - Změny vnitřního prostředí - Endokrinní změny - Cholestáza - Poruchy metabolismu bilirubinu - ikterus

Krvácení do GIT (portální hypertenze)

- Portální hypertenze: o Koagulopatie o Varixy o Portální hypertenzní gastropatie o Splenomegalie - hypersplenismus - TC penie - KRVÁCENÍ - ↓ V - splanchnické vasodilatace - ↑ portální hypertenze

Postsinusoidální hypertenze

- Posthepatální příčiny - + cirhóza

Presinusoidální hypertenze

- Prehepatální příčiny - + akutní steatóza, infiltrace při myeloproliferativních onemocněních, sarkoidóza, schistosomóza

Chronická pankreatitida komplikace

- Pseudocysty v místech nekrózy - vyplněny pankreatickou šťávou - Pravé cysty - rozšíření vývodů (vystlány epitelem) • únik► systémové komplikace - pleuropulmonální komplikace ► plicní edém až ARDS - enzymy v krvi ► DIC - šok vyvolaný hypovolémií - ascites či krvácením

Změny vnitřního prostředí

- Sekundární hyperaldosteronismus - hypokalémie - systémová metabolická alkalóza, intracelulární acidóza; retence sodíku a vody - hyponatrémie

Ascites, otoky

- Současná teorie klade důraz na splanchnickou vazodilataci - s hypotenzí vede k snížení „efektivního cirkulujícího objemu" - aktivace RAAS, sympatiku a ADH - výrazná retence vody a sodíku v ledvinách - při závažnější portální hypertenzi vznik CIRCULUS VITIOSUS - trvalá retence sodíku a vody a jeho „přesměrování" do ascitu - Zároveň snížen metabolismus aldosteronu a ADH - jejich účinek trvá déle - Také se podílí hypoalbuminémie - Přetížení lymfatické drenáže - Problém s punkcí - rychlá a velká vede k zhoršení cirkulační poruchy a zároveň je v ascitické tekutin dost albuminu

Nealkoholové steatohepatitidy

- Syndrom inzulinové rezistence - DM II, obezita, sekundární hyperlipoproteinémie - hypertriacylglycerolémie - Přejídání, malnutrice, toxické látky, léky, akutní těhotenská steatóza

Akutní pankreatitida

- Syndrom, jehož příznaky vyplývají z akutního zánětového procesu a destruktivní autodigesce pankreatu a tkáně obklopující pankreas

Prehepatální hypertenze

- Trombóza (pyletrombóza) či kongenitální malformace v. portae - úrazy břicha, tumory, infekce

Hepatorenální syndrom

- U nemocných se jaterním selháním se může vyvinout renální selhání (většinou akutní) - nejsou jiné možné zjevné příčiny ledvinového selhání - hypovolémie, neurotoxické látky, sepse, glomerulonefritida = sekundární funkční porucha ledvin, která spočívá ve sníženém průtoku krve ledvinami a ve snížení filtrační frakce plazmy - zlepšuje se po transplantaci jater nebo obnovení jaterních funkcí - Je zachovalá funkce tubulů!

Důsledky toxického poškození jater

- Velkokapénková steatóza - reverzibilní - Cirhóza (může předcházet alkoholová hepatitida či steatohepatitida)

Toxické poškození jater

- Viry a jiné biologické faktory - Alkohol - Toxické vlivy včetně léků - Metabolické poruchy

Hepatocyty - apikální pól

- Vyloučený do žlučových kanálků - Transportéry (mnohé z rodiny ABC - ATP binding cassette)

Spontánní bakteriální peritonitida

- Vzniká bez zřetelného primárního zdroje infekce, na jejím vzniku se podílí migrace bakterií skrze střevní stěnu, nověji se zdůrazňuje i rozsev krevní a lymfatickou cestou; současně je porušená imunitní odpověď

Metabolické poruchy

- Wilsonova choroba, hereditární hemochromatóza, porfyrie, glykogenóza, MPS, ...

Zvýšený odpor

- Zduření hepatocytů, ukládání ECM, přestavba jaterní tkáně při cirhóze - Vazokonstrikce v jaterní mikrocirkulaci - dynamická složka - Aktivní kontrakce buněk hladké svaloviny, aktivovaných hvězdicovitých buněk - Mediátory: endotelin, NA, ADH, AT II a ↓ NO

Změny sekrece pankreatické šťávy

- Zvýšená sekrece pozorována vzácně - Snížená sekrece - insuficience zevně sekretorické části pankreatu - těžké poškození pankreatu s minimální sekrecí = pankreatická achylie - Příčiny: chronická pankreatitida, tumory, proteinová malnutrice

Chronická pankreatitida a dlouhodobý abusus alkoholu

- nejspíše přímý toxický vliv alkoholu, dále zánětová reakce spojená s jizvením duktů ► nad jizvením stagnace pankreatické šťávy, precipitace proteinů a tvorba kamenů - změna koncentrace proteinů a kalcia - obstrukce duktů

Chronické jaterní selhání

- nejčastěji cirhóza

Intrahepatální cholestáza

- onemocnění jater - virové hepatitidy, anabolika, léky - cholangitida včetně autoimunitního rázu - primární biliární cirhóza

HGV

- parenterální přenos, akutní x chronický

Porucha nutričního stavu

- porucha trávení a vstřebávání v portálním řečišti, - vliv špatné výživy - alkoholici - špatná tvorba žluči - CIRCULUS VITIOSUS - nedostatečná výživa zhoršuje regeneraci jaterního parenchymu

HBV

- povrchový HBsAg, nukleokapsida HBcAg, v jádře HBeAg; vlastní virus není přímo cytotoxický - v patogenezi se uplatňuje reakce lymfocytů na vystavení Ag na povrchu hepatocytů, v 10 % přechází do chronicity

Posthepatální hypertenze

- pravostranné srdeční selhávání, konstrikční perikarditida - Buddův - Chiariho sy - trombóza jaterních žil - prorůstání nádoru do vv. hepaticae

Podle místa, kde dochází ke zvýšenému odporu

- prehepatální - intrahepatální - posthepatální

Podle místa zvýšeného odporu k jaterním sinusoidům

- presinusoidální - sinusoidální - postsinusoidální - často se kombinují

Akutní forma jaterní encefalopatie

- při fulminantním jaterním selhání - rychlá progrese do kómatu, křečovité záchvaty, otok mozku

Chronická forma jaterní encefalopatie léčba

- restrikce příjmu bílkovin, prevence krvácení do GIT, léčba zácpy, sterilizace střevního obsahu - neštěpitelné disacharidy - po jejich zkvašení ve střevě klesá pH a vzniká NH4 - má také projímavý účinek

Chronická pankreatitida etiologie

- skoro stejné jako u minulého (včetně hyperlipidémie a hyperkalcémie) - proteinová malnutrice, výrazná hypoproteinémie a jaterní cirhóza - buňky acinů velmi citlivé na nedostatek AMK - pomalu rostoucí nádor pankreatu nebo stenóza Vaterské papily

Hepatorenální syndrom patogeneze

- snížení průtoku krve ledvinou při současné hyperkinetické cirkulaci (vazodilatace ve splanchnické oblasti, kůži a ve svalech) - současná renální vazokonstrikce způsobená aktivací intrarenálního sympatického systému - Také nejspíše dysbalance tvorby vasokonstrikčních x vasodilatačních látek v ledvině

Jaterní selhání definice

- stav, kdy játra nejsou schopná plnit svoje vitální funkce

Insuficience pankreatu KO

- steatorea, průjmy - hypokalcémie (špatná resorbce + tvorba mýdel s MK) s hypofosfatémií - oxalát zůstává solubilní - vstřebáván - oxalurie - hrozí nefrolitiáza - deficit vit. B12 - snížená aktivita proteáz klesá uvolnění z vazby na transportní Rprotein

Akutní jaterní selhání

- těžce probíhající hepatitida, otrava hepatotoxickými látkami, závažné poruchy oběhu, akutní steatóza, rozsáhlé nádorové postižení

Extrahepatální cholestáza

- zablokování žlučovodu kamenem, nádorem, mízní uzlinou, karcinomem hlavy pankreatu

Mechanismy hypertenze

- zvýšený odpor - zvýšený průtok

Alkohol účinky na játra

- ↑ permeabilita střeva ► průnik endotoxinu ► produkce cytokinů - Nutriční deficience - Alterace membrán ► dysfunkce organel, imunologická stimulace - Indukce c P450 ► porucha detoxikace a inaktivace, ROS - Metabolismus • Acetaldehyd ► enzymové poruchy, toxicita, poruchy mitochondrií, ... • ↑ NADH/NAD+ ► ↑ syntéza MK, ↓ β-oxidace, ↓ glukoneogeneze

Tvorba žluči

- ► mutace membránových transportérů jsou spojeny s některými formami familiární cholestázy - Tvorba: Nutné ATP ► ovlivněno metabolickým stavem hepatocytu

Portální hypertenze

= zvýšený tlak ve v. portae, normální tlak 5-15 mmHg

Hereditární chronická pankreatitida

AD, mutace trypsinogenu - trypsin vzniká již v acinárních buňkách

Akutní a chronická pankreatitida. Poruchy zevní sekrece pankreatu

Akutní a chronická pankreatitida. Poruchy zevní sekrece pankreatu

Poruchy metabolismu bilirubinu - ikterus

Poruchy metabolismu bilirubinu - ikterus

Sekrece pankreatu regulace

Sekretin - Stimulován žaludeční šťávou a produkty trávení proteinů (peptidy a AK) - Velký objem šťávy bohaté na vodu a HCO3 a chudé na enzymy Cholecystokinin - Stimulován štěpy trávení proteinů a lipidů v duodenu - Malý objem bohatý na enzymy Pankreatický polypeptid - Tlumí sekreci Ach - Uvolněn z vagových zakončení - Stejně jako cholecystokinin

Hepatocyty - bazolaterální pól

Zisk látek z krve Přenašeče pro udržení potenciálu, pH, soli žlučových kyselin, ... MDR = multidrug-resistence-associated protein; P- glykoproteiny • MDR1: přenos léků • MDR3: přenos fosfatidylcholinu • MRP2: konjugovaný bilirubin (charakter aniontu), konjugovaný estradiol • BSEP: soli žlučových kyselin • CFTR: na cholangiocytech

Tropická chronická pankreatitida

kvůli malnutrici

Senilní chronická pankreatitida

obstrukce malých duktů - tvorba kamenů

Chronická forma jaterní encefalopatie KO

poruchy chování, vědomí, neurologické poruchy, flapping tremor, apraxie

Jaterní (portosystémová) encefalopatie a kóma def.

= porucha funkce mozku v souvislosti s pokročilým poškozením jater anebo výraznými portokaválními zkraty

Akutní pankreatitida patogeneze

- aktivace trypsinogenu v IC i EC prostoru ► aktivace dalších enzymů - IC je aktivovaný katepsinem B při sníženém pH - elastáza - elastin v cévních stěnách ► hemoragie - aktivace kalikreinu - uvolnění bradykininu a kalidinu do systémové cirkulace ► vazodilatace a zvýšená cévní permeabilita ► možný rozvoj šoku - ovlivňují volná nervová zakončení ► bolest (také přispívá k rozvoji šoku) - pankreatické enzymy v intersticiu - prozánětové cytokiny (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) a TNF, PAF - lipolytické enzymy - pankreatická lipáza - fosfolipáza A2 • štěpení fosfolipidů ► lyzolecitiny ► cytotoxicita • lyzolecitin systémově může způsobit poruchy ledvin a plic - proteinů akutní fáze - diagnostika a ochranné mechanismy • α1-antitrypsin • α2-makroglobulin - tvoří s proteázami ireverzibilní komplexy - inhibitory mohou vázat až 20 % trypsinu

HAV

- akutní, „nemoc špinavých rukou", průběh často inaparentní

Krvácivé poruchy

- chybí koagulační i antikoagulační faktory - ty tlumí stupeň hemoragické diatézy - trombocytopenie při hypersplenismu - nedostatek vit. K - zároveň může dojít kDIC

HEV

- enterálně přenosná, tropické oblasti

Insuficience pankreatu

- hlavně poruchy trávení tuků - cukry a proteiny částečně kompenzovány slinnou a žaludeční sekrecí - projeví se zřídka

Chronická pankreatitida následky

- insuficience pankreatu, malabsorpce, steatorea - Aktivita pankreatických enzymů: kromě exacerbací snížená

HDV

- jako superinfekce HBV, je to defektní RNA virus; může mít přímé cytopatické působení

Intrahepatální hypertenze

- jaterní cirhóza, akutní steatózy, kongenitální poruchy, - vzácněji amyloidóza, infiltrace při myeloproliferativních onemocněních, polycystóza

Anémie

- krvácení, hypersplenismus, poruchy vstřebávání, poškození kostní dřeně, hemolýza v důsledku změn erytrocytové membrány - Krvácení nejprve normocytová a později sideropenická mikrocytová a hypochromní anémie - Často se uplatňuje i deficit kys. listové a vit. B12 - makrocytový charakter anémie

Chronická forma jaterní encefalopatie (PSE)

- multifaktoriální charakter toxinů ze střeva rovnou do CNS ► obtékání + ↓ odbourávání - Amoniak - ½ vzniká činností střevních bakterií, závisí na příjmu bílkovin Toxické látky vzniklé činností střevních bakterií - Merkaptany, fenol, MK s krátkým řetězcem ↑ propustnost HEB - např. TNF, IL-1 Poruchy neurotransmise včetně vzniku falešných neurotransmiterů - Vznikají odchylným metabolismem aromatických AK • Fenylalanin ► β-fenyletanolamin • Tyrosin • ► tyramin ► oktopamin • Normálně► DOPA ► dopamin ► NA Změny energetického metabolismu v mozku - Převaha inhibičních neurotransmiterů (GABA) a úbytek excitačních Endotoxiny, cytokiny, NO

Hepatitidy

= poškození parenchymu provázená zánětovou reakcí

Cholestáza

= městnání žluči s jejím nedostatečným přítokem do střeva

Akutní pankreatitida etiologie

Alkohol - může poškodit buňky pankreatických acinů, vyvolat zánět Oddiho svěrače vedoucí k retenci pankreatické šťávy a rovněž snížit jeho tonus - umožní reflux žluči a obsahu duodena do pankreatu Poruchy vývodných žlučových cest - asi u 50 % - obstrukce vývodu ve Vaterské papile - kámen, nádor ► reflux žluči, popřípadě duodenálního obsahu do pankreatických acinů Přestup infekce a volných ŽK - lymfatickými cévami do slinivky Virová, bakteriální onemocnění Velké trauma břicha - komprese pankreatu k páteři - chirurgický zákrok v břišní dutině v blízkosti pankreatu Šok a hypotermie - poruchy perfúze pankreatu - poškození acinárních buněk Hyperkalcémie - mnohočetný myelom, hypervitaminóza D, hyperparatyreoidismus - precipitace v pankreatickém vývodu - obstrukce a stimulace trypsinogenu Hyperlipidémie Léky - cytostatika, kortikoidy, diuretika ... proč??? Laboratorní nález: zvýšení pankreatické lipázy, amylázy

Ascites, otoky

Ascites, otoky

Ascites. Hepatorenální syndrom.

Ascites. Hepatorenální syndrom.

Cholestáza

Cholestáza

Další pankreatitidy

Cystická fibróza pankreatu 10-20 % idiopatická chronická pankreatitida

další mechanismy

Glukagon - Jedna z vasodilatačních látek - ↑ při jaterní cirhóze NO - Produkce makrofágy, endotelem Prostacyklin a CO (tvořený hemoxigenázou při katabolismu hemu) Přítomnost dynamické složky umožňuje farmakologické ovlivnění - NO, α-blokátory, β-blokátory, somatostatin (↓ průtoku splanchnickým řečištěm)

Hepatitidy, toxické a metabolické poškození jater, steatóza jater a steatohepatitida

Hepatitidy, toxické a metabolické poškození jater, steatóza jater a steatohepatitida

Nedostatečná produkce plazmatických proteinů

Hypoalbuminémie - ↓ hladina odráží ↓ množství funkčního jaterního parenchymu - Onkotický tlak, nespecifický přenašeč (např. bilirubin) - koagulopatie, ↓ transportních proteinů - vzestup aromatických AMK/pokles větvených - možný faktor vzniku PSE; - v krvi atypické AMK - může být snížena syntéza urey

Druhy cholestázy

Intrahepatální cholestáza Extrahepatální cholestáza

Selhání jater

Jaterní selhání

Reakce jater na poškození

Lehčí poškození - ↑ permeabilit buněk + zhoršení metabolických dějů - Může být steatóza Závažnější poškození - Zánik buněk - Velká regenerační rezerva jater Dlouhodobé poškození - Fibrotizace z periportálních polí - Může v nich být zánětlivá infiltrace Kombinace nekrózy a fibrózy s regenerací = cirhóza Hepatocyty, Kupfferovy a Itovy buňky - Důležitá je role cytokinů - Aktivace Itových buněk • Apoptóza • Progrese ► produkce kolagenu, ...