e-BROK Ontwerp en uitvoering van onderzoek

De algemene stelregel luidt:

"Schrijf op wat je gaat doen (protocol), doe wat je opgeschreven hebt (uitvoering) en documenteer wat je gedaan hebt (documentatie)."

Stapsgewijs melden van een SAE

- Een onderzoeker is verplicht een SAE onmiddellijk aan de verrichter te melden. - De verrichter moet alle SAE's melden aan de toetsingscommissie. - Voor onderzoeker-geïnitieerd onderzoek geldt dat het SAE via ToetsingOnline van de CCMO gemeld moet worden binnen de gestelde termijnen. Het is mogelijk dat niet alle SAE's direct gemeld hoeven te worden via ToetsingOnline (ToL) aan de toetsingscommissie. Een beschrijving van de procedure die wordt gevolgd, moet dan zijn opgenomen in het onderzoeksprotocol. Wel moeten alle SAE's geregistreerd worden en dienen zij onderdeel te zijn van de verzamelde data. De SAE's moeten dan worden opgenomen in periodieke SAE-overzichtslijsten. De toetsingscommissie dient deze procedure, inclusief de frequentie van de lijsten aan de toetsingscommissie, vooraf te hebben goedgekeurd.

Welke stappen horen bij onderzoeksprotocol?

1) Introductie en rationale 2) Doelstellingen 3) Onderzoeksontwerp 4) Selectie en werving van proefpersonen 5) Behandeling van proefpersonen 6) Onderzoeksproducten 7) Producten die gebruikt, maar niet onderzocht worden 8) Methodologie 9) Veiligheidsrapportage 10) Statistische analyse 11) Ethische overwegingen 12) Administratie 13) Risicoanalyse 14) Referenties

Wat zijn de belangrijkste redenen voor stratificatie?

1. In het geval van belangrijke prognostische variabelen is ze in het design efficiënter: er zijn minder proefpersonen nodig. 2. In het geval van kleine, maar prognostisch belangrijke subgroepen (bijvoorbeeld rokers versus niet-rokers) kan het met simpele randomisatie voorkomen dat proefpersonen uit een dergelijke kleine subgroep niet of nauwelijks in een van de groepen terecht komen. De resultaten kunnen hierdoor vertekend worden, waardoor belangrijke informatie kan worden gemist. Dit kun je met stratificatie voorkomen.

wat beschrijf je bij ethische overwegingen?

Als onderzoeker is het belangrijk om na te denken over welke ethische overwegingen betrekking hebben op je onderzoek. Hoe ga je bijvoorbeeld om met de werving van je proefpersonen en hoe vul je die werving in? Hoe vul je de toestemmingsprocedure in? In activiteit 3.3 gaan we dieper in op de werving van proefpersonen en de toestemmingsverklaring. Je moet een heldere en zoveel mogelijk gekwantificeerde beschrijving geven van de risico's en potentiële voordelen van het onderzoek voor de proefpersonen. Staan de belasting en de risico's voor de proefpersoon in verhouding tot de mogelijke opbrengsten van het onderzoek? De balans tussen de risico's en voordelen, de 'risk-benefit ratio', moet goed zijn om het onderzoek ethisch gezien te rechtvaardigen.

wat beschrijf je bij Behandeling van proefpersonen?

Bij de behandeling van proefpersonen beschrijf je hoe de interventie in het onderzoek eruitziet voor de proefpersonen. Het moet ook duidelijk zijn wat zij wel en niet mogen doen tijdens het onderzoek. Welke handelingen verwacht je van je proefpersonen? In het protocol worden ook criteria opgenomen om te bepalen wanneer het onderzoek moet stoppen. Onder welke omstandigheden stop je? Hierover moet je van tevoren goed nadenken.

wat zijn Suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR)?

Bij geneesmiddelenonderzoek kun je te maken krijgen met nog een variant, de zogeheten SUSAR. Wanneer is er sprake van een SUSAR? Is er een vermoeden van een bijwerking en/of relatie? Is de bijwerking ernstig? Is de bijwerking onverwacht? (niet vermeld in de productinformatie, of niet vermeld in de mate waarin ze nu optreedt (ernstiger, of op grotere schaal)) Is het antwoord op de bovenstaande vragen drie keer 'ja', dan is er sprake van een SUSAR. Is het antwoord op een of meerdere vragen 'nee', dan is er geen sprake van een SUSAR, maar van een SAE of AE. Is het antwoord op vraag 1 en 2 'ja', maar op vraag 3 'nee', dan is er sprake van een SAR ofwel een serious adverse reaction. Alleen een arts is bevoegd om een AE/SAE/SAR/SUSAR te beoordelen.

Welke powerberekening beschrijf je bij selectie van proefpersonen?

De bepaling van het aantal benodigde proefpersonen wordt de powerberekening genoemd, naar de 'power' of kans op een terechte conclusie als er sprake is van het beoogde effect. Deze berekening is rechtstreeks gebaseerd op de primaire onderzoeksvraag en de hypothese, en wordt tevens bepaald door de wijze van data-analyse. Het betrekken van een statisticus bij deze berekeningen is noodzakelijk. Je moet vooraf bedenken hoe je omgaat met de werving van een homogene onderzoekspopulatie, de in- en exclusiecriteria en eventuele uitvallers, om een juiste vertaling van je onderzoekspopulatie naar een generieke populatie te kunnen doen.

Welke in en exclusiecriterie beschrijf je bij selectie van proefpersonen?

De in- en exclusiecriteria dienen ter bescherming van de rechten en het welzijn van je proefpersonen. Ook vergroten van de homogeniteit van de onderzoekspopulatie om zo de generaliseerbaarheid te bevorderen en spreiding van de resultaten te verminderen. Deze criteria omvatten: De inclusiecriteria. Aan welke criteria moeten je proefpersonen voldoen alvorens zij mogen deelnemen aan je onderzoek? Deze criteria dienen duidelijk te worden omschreven en verifieerbaar te zijn. De exclusiecriteria. Wanneer je voldoet aan de inclusiecriteria, maar er aanvullende eisen worden gesteld, waardoor je alsnog wordt uitgesloten van deelname.

wat beschrijf je bij de opzet van het onderzoek?

De wetenschappelijke kwaliteit van het onderzoek en de mogelijkheid om een valide conclusie te trekken, hangen in belangrijke mate af van de opzet van het onderzoek. Je dient een beschrijving te geven van het type onderzoek, zoals interventieonderzoek (bijvoorbeeld dubbelblind onderzoek of placebogecontroleerd onderzoek) of observationeel onderzoek (bijvoorbeeld case-control onderzoek of cohortonderzoek). Ook behoort een beschrijving van de procedures en interventies, de precieze uitkomstmaten, evenals de precieze wijze van dataverzameling tot de opzet van het onderzoek. In een 'assessment schedule' beschrijf je de duur, het onderzoeksschema en de onderzoeksperiode(s) voor een proefpersoon. Een flowchart kan worden toegevoegd om een overzicht van het onderzoek te geven met daarin de belangrijkste procedures en mijlpalen.

wat beschrijf je bij Introductie en rationale?

Deze sectie geeft een beschrijving van de reden voor het onderzoek. Waarom is het belangrijk dat dit onderzoek wordt uitgevoerd en deze vraag wordt beantwoord? Het is belangrijk dat je de reden en het waarom achter een onderzoek goed onderbouwt.

wat zijn Adverse event (AE)?

Een adverse event (ongewenst voorval) betreft: Elk ongunstig en onbedoeld verschijnsel (waaronder ook abnormale laboratoriumwaarden); Elk symptoom dat of elke ziekte die in tijdsverband gebracht wordt met het onderzoek, al dan niet verband houdend met het onderzoek(sproduct).

Wat is validiteit?

Een onderzoek meet wat het ook moet meten. Er worden geen systematische fouten gemaakt en je kunt uiteindelijk de juiste conclusies trekken, zonder proefpersonen bloot te stellen aan meer handelingen dan strikt noodzakelijk. Het is belangrijk dat deze resultaten vertaalbaar zijn naar de populatie, ook wel de generaliseerbaarheid genoemd.

wat zijn Serious adverse event (SAE)?

Een serious adverse event (ernstig ongewenst voorval) (WMO-plichtig onderzoek: art. 1 lid 1s en art. 10 lid 6 WMO). Een SAE is een ongewenst medisch voorval bij een proefpersoon dat niet noodzakelijk een oorzakelijk verband heeft met de behandeling en dat: Dodelijk is, en/of Levensgevaar oplevert voor de proefpersoon, en/of Opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname noodzakelijk maakt, en/of Blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt, en/of Zich uit in een aangeboren afwijking of misvorming, en/of Zich, naar het oordeel van degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, zou hebben kunnen ontwikkelen tot een ernstig ongewenst voorval, maar waarbij dit ernstige ongewenste voorval zich als gevolg van ingrijpen niet heeft verwezenlijkt. In principe moeten alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die zich in een onderzoek voordoen, gemeld worden bij de toetsingscommissie, ongeacht de interventie.

wat beschrijf je bij producten die gebruikt, maar niet onderzocht worden?

Er kan ook sprake zijn van producten die gebruikt worden in het onderzoek, maar die niet zelf worden onderzocht. Dit kunnen geneesmiddelen zijn, maar ook andere producten zoals medische hulpmiddelen die worden gebruikt ten behoeve van het verkrijgen van gegevens (bijvoorbeeld een stappenteller). Binnen geneesmiddelenonderzoek kan er sprake zijn van zogenoemde 'nIMP's', oftewel non-Investigational Medicinal Products. In de nieuwe Verordering Clinical Trial Regulation worden deze ook wel auxiliary medicinal products genoemd. nIMP's zijn geneesmiddelen die in een onderzoek worden gebruikt om bijvoorbeeld het metabolisme van de deelnemer te beïnvloeden of om een uitkomstmaat te bepalen (zoals pijnstillers). Er wordt dan wel een geneesmiddel gebruikt in het onderzoek, maar de werking van het geneesmiddel zelf wordt niet onderzocht.

Wat is Reproduceerbaarheid?

Het is belangrijk dat de gevonden resultaten bij herhaalde uitvoeringen van het onderzoek reproduceerbaar zijn.

Wat beschrijf je bij selectie van proefpersonen?

In dit gedeelte beschrijf je de vooraf bepaalde criteria omtrent de selectie van je onderzoekspopulatie, de in- en exclusiecriteria. Tevens geef je hier aan hoeveel proefpersonen je denkt nodig te hebben voor de beantwoording van de onderzoeksvraag, de zogenoemde powerberekening.

wat beschrijf je bij Doelstellingen van het onderzoek?

In dit onderdeel wordt doorgaans een duidelijke formulering van de doelstelling(en) van het onderzoek beschreven. Na de uitvoering van het onderzoek moet(en) op basis van de onderzoeksresultaten deze doelstelling(en) behaald zijn. Hierbij dien je rekening te houden met de primaire uitkomstmaat (hoofdvraag) en de secundaire uitkomstmaten (bijvragen). Je moet dus een hypothese formuleren op basis van wat je weet uit voorgaand onderzoek. Welke data heb je nodig om deze hypothese te toetsen? Hoe kies je een onderzoeksontwerp om op een valide, betrouwbare en reproduceerbare* manier je data te verzamelen, om uiteindelijk je vraagstelling te kunnen beantwoorden?

Wat i sBlindering?

In wetenschappelijk onderzoek is blinderen een belangrijk hulpmiddel in een onderzoeksontwerp. Hierbij kan het eindpunt vertekend worden door kennis van de onderzoeker of de proefpersoon, over de onderzoeksinterventie die de proefpersoon ondergaat. Met blinderen wordt bedoeld dat de betrokkenen niet weten welke proefpersoon welke interventie krijgt. Het is met name van belang de betrokkenen 'blind te maken' voor de interventie, als er (bedoeld of onbedoeld) invloed op de uitkomsten kan zijn, doordat de toewijzing bekend is. Het effect van een interventie wordt dan eerlijk gemeten. Bij een dubbelblind onderzoek is zowel de onderzoeker/behandelaar als de proefpersoon geblindeerd. Bij een zogenoemd '(enkel)blind' onderzoeksontwerp is alleen de proefpersoon geblindeerd. Het is belangrijk te beseffen dat blinderen alleen werkt als er gerandomiseerd wordt; bij enige vorm van systematisch toewijzen wordt blinderen lastig.

wat is Betrouwbaarheid?

Je onderzoek moet vrij zijn van (toevallige) fouten.

Wat zijn belangrijke onderdelen van de rechtvaardiging bij ethische overwegingen?

Kennis is niet zonder proefpersonen te verwerven. Er zijn een heldere vraagstelling en een goede wetenschappelijke onderbouwing. Er zijn voldoende respondenten en niet meer dan nodig. Het design, de uitwerking en de analyse kunnen daadwerkelijk deze vraagstelling beantwoorden. De onderzoeker en het betrokken team zijn onafhankelijk en deskundig.

wat beschrijf je bij statistische analyse?

Om een vraag te kunnen beantwoorden, zul je de resultaten van je onderzoek moeten analyseren. Hier moet je voor de start van je onderzoek over nadenken en dit beschrijf je in het protocol. Welke statistische methoden ga je gebruiken om de hoofdvraag en deelvragen te beantwoorden? Het nadenken over welke data je gaat verzamelen, maakt het gemakkelijker om een bijbehorende, passende statistische toets te bedenken. Denk daarbij aan welke toetsen nodig zijn om specifiek de hoofdvraag te beantwoorden, en welke analyses niet tot definitieve conclusies leiden (bijvoorbeeld exploratieve analyses). Het allerbelangrijkst is dat de primaire analyse niet dubbelzinnig staat beschreven. Daarnaast is het goed om aan te geven hoe de data wordt gepresenteerd en welke analyses verder nog gedaan zullen worden. Tevens is dit de plek om aan te geven hoe je omgaat met ontbrekende data en of je tussentijdse analyses wilt doen. Het is van belang om vanaf het begin van het onderzoek samen te werken met een statisticus en hem of haar te betrekken bij het opstellen van een statistisch analyseplan.

wat beschrijf je bij veiligheidsrapportage?

Omwille van de bescherming van de proefpersonen moet vooraf beschreven worden hoe de veiligheid van de proefpersonen wordt beoordeeld. Welke veiligheidsrisico's lopen je proefpersonen en hoe ga je daarmee om? Er moet beschreven zijn welke stappen genomen moeten worden indien er sprake is van ongewenste voorvallen; de zogenoemde 'ongewenste voorvallen' (adverse events, AE's) en 'ernstige ongewense voorvallen' (serious adverse events, SAE's). In activiteit 3.4.1 van deze module gaan we dieper in op ongewenste voorvallen.

Wanneer proefpersonen uit het onderzoek gehaald (moeten) worden

Proefpersonen kunnen op ieder moment en om elke reden met een onderzoek stoppen wanneer zij dit wensen. Echter er zijn ook omstandigheden waaronder je als onderzoeker een proefpersoon uit het onderzoek moet halen, bijvoorbeeld vanwege medische redenen. Eventuele voorwaarden waaronder een proefpersoon moet stoppen met het onderzoek moeten worden opgenomen in het protocol, evenals wanneer proefpersonen na stoppen mogen worden vervangen door nieuwe proefpersonen. Tot slot worden in dit onderdeel de criteria beschreven voor wanneer het onderzoek voortijdig moet worden beëindigd. Wanneer eerder wordt gestopt dan was voorzien in het onderzoeksprotocol, moet dit gemeld worden bij de betrokken instanties. Hierbij moet de reden voor beëindiging worden genoemd.

wat is randomisatie?

Randomiseren betekent dat de verdeling van proefpersonen over onderzoeksgroepen wordt bepaald door een 'element van toeval'. Het uitgangspunt van randomisatie is dat iedere proefpersoon evenveel kans heeft om in een bepaalde onderzoeksgroep terecht te komen. Door stratificatie factoren te gebruiken, zorg je er ook voor dat de onderzoeksgroepen vergelijkbaar zijn. Het belangrijkste gevolg van het toepassen van randomisatie is dat de toewijzing van proefpersonen aan onderzoeksgroepen op geen enkele wijze bepaald wordt door hun prognose. Daardoor is de interventie het enige systematische verschil tussen de onderzoeksgroepen en zijn andere factoren vergelijkbaar tussen de groepen. De verschillen in gezondheidstoestand op groepsniveau aan het einde van het onderzoek zijn daardoor oorzakelijk aan de interventie toe te schrijven, omdat de andere factoren tegen elkaar weg te strepen zijn. Dit is een unieke sterkte van randomisatie: geen enkel ander design kan dit op een vergelijkbare manier bewerkstelligen

Wat is stratificatie?

Stratificeren wil zeggen dat er voor elke (combinatie van) prognostische variabele(n) een aparte randomisatielijst wordt gebruikt, een zogenoemd 'stratum'.

wat beschrijf je bij referenties?

Tot slot sluit je het protocol af met een verwijzing naar alle belangrijke referenties die relevant zijn voor het onderzoek en die zijn bediscussieerd of aangehaald in het protocol. Het is nuttig om bij het opstellen van het protocol al referenties te verzamelen. Je bent nu aan het einde gekomen van deze activiteit. Je hebt kennis gemaakt met alle elementen van het ontwerp die je in een onderzoeksprotocol terug kunt vinden. Daarnaast kun je nu bepalen welke elementen relevant zijn voor jouw onderzoek. Het voorbeeldprotocol van de CCMO biedt hiervoor een mooi houvast. Je kunt dit gebruiken als leidraad.

Wat is deblindering?

Tussentijds moet er altijd kunnen worden gedeblindeerd. Wanneer, op welke wijze en door wie de blindering mag worden opgeheven, moet vooraf duidelijk omschreven zijn en aan alle betrokkenen bekend gemaakt worden. Zo kan het zijn dat de apotheker de randomisatielijst beheert en er duidelijke omstandigheden zijn beschreven waaronder deblindering plaats moet (of mag) vinden. Onder normale omstandigheden vindt deblindering plaats wanneer alle metingen zijn afgerond. Wanneer er sprake is geweest van dubbelblind onderzoek, kom je er als onderzoeker dan pas achter wie in welke groep heeft gezeten. De resultaten kunnen vervolgens worden geanalyseerd, zonder dat enige vertekening door voorkennis kan zijn opgetreden. In het toestemmingsformulier wordt doorgaans door de proefpersoon aangegeven of hij/zij wil weten welke behandeling en/of interventie hij/zij heeft gehad. Het is aan jou als onderzoeker om de proefpersonen hier correct over te informeren. Wanneer er tijdens het onderzoek volgens het protocol een tussentijdse (interim) analyse plaatsvindt, is het belangrijk dat je in het protocol beschrijft wie gedeblindeerd worden. Op deze manier bewaar je de wetenschappelijke kwaliteit van je onderzoek.

wat beschrijf je bij Methoden?

Uiteraard dienen in het protocol de (meet)methoden van het onderzoek te worden omschreven. Hierbij kun je denken aan de belangrijkste uitkomstmaten van het onderzoek: welke zijn er? Is er ook sprake van secundaire uitkomstmaten of van andere maten die gemeten gaan worden en hoe worden deze bepaald? Ook is het belangrijk om voor de methoden stil te staan bij alle verschillende procedures, technieken en testen die je proefpersonen zullen ondergaan. Een gedetailleerde omschrijving van iedere test en meting is belangrijk. Tevens dien je hier te beschrijven op welke wijze de randomisatie en blindering zullen plaatsvinden. Ook kun je hier beschrijven hoe de blindering weer wordt opgeheven aan het einde van je onderzoek of wanneer de veiligheid van proefpersonen daar om vraagt. Wat als een proefpersoon besluit om eerder met het onderzoek te stoppen? In je methoden beschrijf je wat de stappen zijn op het moment dat een proefpersoon besluit te stoppen, maar ook wanneer de (hoofd)onderzoeker besluit om het onderzoek stop te zetten. In de volgende activiteit gaan we hier verder op in.

wat beschrijf je bij administratie, monitoring en publicatie?

Voordat je onderzoek van start gaat, beschrijf je in het protocol hoe je omgaat met de verkregen data en documenten. Denk hierbij aan het invullen, opslag van en archivering van documentatie en de jaarlijkse voortgangsrapportage. Daarnaast moet een goede monitoring van de voortgang van het onderzoek plaatsvinden. Het niveau van deze monitoring hangt af van de mate van risico van het onderzoek. Tenslotte wordt in dit onderdeel stilgestaan bij eventuele afspraken voor het openbaar maken en publiceren van de resultaten tussen de verrichter en de hoofdonderzoeker. Het onderzoek moet tevens voor aanvang worden geregistreerd in een openbaar trial register. In dit register worden zaken omtrent de opzet van het onderzoek opgenomen. Zo voorkom je onnodige herhaling van onderzoeken. Bovendien is deze vorm van registratie een vereiste als je wilt publiceren in een (vooraanstaand) wetenschappelijk tijdschrift.

wat zijn Serious adverse reaction (SAR) en serious adverse device effect (SADE)?

Wanneer er mogelijk sprake is van een oorzakelijk verband tussen het toegediende geneesmiddel en het ernstige ongewenste voorval, spreekt men van een serious adverse reaction (SAR). Voor een dergelijke ernstige reactie met betrekking tot een medisch hulpmiddel spreken we van een serious adverse device effect (SADE). Meer informatie over de SUSAR, SAR en SADE vind je in de verdiepingsmodules.

wat beschrijf je bij risicoanalyse?

Wanneer er sprake is van een onderzoek met een geneesmiddel, een medisch hulpmiddel, een voedingsmiddel, of een ander soortige interventie (zoals een chirurgische ingreep), dan moet er uitgebreid verslag worden gedaan van de potentiële risico's van dit product en de interventie. In het voorbeeldprotocol van de CCMO-website (pagina 26) staan enkele vragen en punten waarover je na moet denken. Bij geneesmiddelen zijn dit zijn onder meer de potentiële effecten, farmacokinetische overwegingen en een antwoord op de vraag wie al eerder zijn blootgesteld aan het product.

wat beschrijf je bij onderzoeksproducten?

Wanneer er sprake is van een onderzoeksproduct, zoals een geneesmiddel, voedingssupplement of medisch hulpmiddel, is het belangrijk dat er informatie hierover wordt opgenomen in het protocol. Als het gaat om een geneesmiddel dat onderzocht wordt, spreken we van een Investigational medicinal pProduct (IMP), bij een medisch hulpmiddel van een Investigational medical device (IMD). Voor geneesmiddelenonderzoek maakt een zogenoemde Investigational medicinal product dossier (IMPD) onderdeel uit van het onderzoeksdossier. In een IMPD staan gegevens over de kwaliteit, productie en controle van het geneesmiddel voor onderzoek. Tezamen met de Investigator's Brochure (IB; een samenvatting van de klinische en preklinische gegevens van het onderzoeksproduct) is dit de basis van de productgegevens die ingediend moeten worden bij een medisch-ethische toetsingscommissie. Voor elk IMP dat wordt gebruikt in het onderzoek moet een IMPD worden gemaakt. Als het IMP voor onderzoek een geregistreerd product betreft kan soms worden volstaan met een Summary of Product Characteristics (SPC)-tekst. Aanvullende productinformatie moet worden aangeleverd indien het IMP wordt onderzocht voor een andere indicatie of een andere toedieningsroute dan waarvoor het middel is geregistreerd. Voor onderzoek met een Investigational medical device (IMD) specificeert het Investigational medicinal device dossier (IMDD) de inhoud van de documentatie.

Wat is een synopsis?

een overzichtelijke samenvatting, van het protocol opstellen. Dit vormt de basis voor het schrijven van het gehele onderzoeksprotocol, waarin een heldere omschrijving van de reden voor het onderzoek, de onderzoeksvraag en alle procedures tijdens het onderzoek gegeven wordt.