Modul 12 - Tema 5 - Cancer

Hvad vil højt differentieret betyde?

"ligner i høj-grad det væv tumor kommer fra"

Hvad vil lavt differentieret betyde?

"ligner i lav grad det væv tumor kommer fra"

*F13-15 Den molekylære basis for cancer*

29 kort.

Hvad kaldes det man giver imod kvalme og opkast ved kemo, hvor lang tid giver man det?

Antiemetika, som man forsætter med at give ca. 2-3 dage efter kemoterapi. Gives ofte i kombination

Hvilke faktorer er relevante i stadieinddelingen af en neoplasi?

Bestemmelse af primærtumors udbredning og spredning (metastaser)

Hvilken forandring ses ved fx tobaksrygning i lunger, og irritation af endocervix?

Cylinerepitel til pladeepitel

Graderings-terminologi: Hvordan graderer man en tumor?

Differentieringsgrad: Højt differentieret (low grade) • Moderat differentieret (intermediate grade) • Lavt differentieret (high grade) Alt sammen bestemmes ved mikroskopi

Stråleterapi kan inddeles i forskellige typer:

Ekstern Intracavitær Implantation Systemisk Stereotaktisk Partikelterapi Kurativ Palliativ

Hvad karakteriseres ved Non-neoplastiske vækstforstyrrelser?

Er karakteriseret ved at et organ tilpasser sig ændrede forhold, cellerne fortsat veldifferentierede

Mitogen-Aktiveret Protein (MAP) kinase kaskade.

F13 s 13.

Timer

F13-14-15 Manifestationer ved vækstforstyrrelser (3-31) HT18-19 Onkologisk behandling og prognose (33-42) HT20-21 Stadieinddeling og prognose (44-85) HT22 Targeteret behandling (87-100) HT23 Molecular aspects of cancer and implications for diagnosis and therapy (102-XX) (HT1-2, HT7-8, HT13-14, HT15-16: se tema 3)

Signalkaskade for angiogenese

F14 s 59-61

Definer Præ-kankrose

Forstadier til kræft

Benævn 'stabile' celler

Hepatocytter Endokrine celler Bindevæv og knoglevæv

Benævn permanente celler

Hjertemuskelceller Neuroner Modne kønsceller

Hvordan karakteriserer man en neoplasi?

I. Klassifikation (identification/navngivning af biologisk forløb) II. Gradering III. Stadieinddeling

Metylering

Inaktivering af gener sker ved metylering af CpG områder som ofte findes i promoterregionerne. De metylerede regioner binder proteiner som blokerer for bindingen af transskriptionsfaktorer.

Kort om Kemoterapi

Kemoterapi virker typisk kun på celler i cyklus. Kemoterapi er derfor langt mere effektiv overfor højproliferative tumorer. Recidiver er oftest terapiresistente.

Glivec/Imatinib-targeteret behandling af?

Kronisk myeloid leukæmi (CML). Gastroinstestinal stromale tumorer (GIST).

Definer Karcinom

Kræft i epitelvæv

Benævn labile celler

Labil: af latin "som let glider" - tolkning: fornybare. Hæmapoetiske celler Epitelceller (hud, slimhinder)

Beskriv / nævn mekanismer, der bevarer celleproliferation, og hvilken betydning alder kan/har for disse

Ligevægt ( -vækst/udvikling, aldring) Funktions tab: slid, beskadigelser, defekter mm Lidende celler forsøges repareret, hvis ikke fjernes disse ved programmeret celledød (apoptose). Celletab kompenseres ved proliferation af liniespecifikke forstadier.

Definer Dysplasi

Malignt udseende celler kun i epitelet

Benævn hvordan man detektere metastaser (histologi)?

Man kan benytte diverse Immunhistokemiske farvninger for tumorceller alt afhængig af tumortypen, hvor den oprinder fra. Se evt. slides fra patologi-timen.

Forklar M

Metastaser - Spredning til fjernere beliggende organer end primærtumorens organ. Hyppige spredninger for fx coloncancer er leveren, mens prostatacancer har hyppige spredninger til ryggen. Mammacancer til knogle - osv. osv.

Cetuximab behandling af?

Metastatisk colorektalcancer (virker på KRAS-wildtype, men ikke KRAS-mutanter).

Bevacizumab (Avastin) behandling af?

Metastatisk colorektalcancer. Avanceret, metastatisk el. rekurrent NSCLC (Non-small cell lung cancer). Avanceret el. metastatisk nyrecancer. Rekurrent ovariecancer. Hjernetumorer.

Hvordan virker Bevacizumab?

Modvirker angiogenese, som forsyner tumorer. Binder til VEGF (vascular endothelial growth factor), hvilket modvirker binding til VEGFR1 & VEGFR2.

Punktmutation

Mutation i en base. Mulige: Silent, Missense, Nonsense.

Forklar N

N angiver omfanget af regional lymfeknudemetastasering. Fortæller altså hvor og hvor mange lymfeknuder, der har fået regionale spredninger af canceren.

Genetisk basis for cancer kan opstå ved?

Non-letal genetisk skade på: • proto-onkogener • tumorsuppressorgener (TSG) • apoptoseregulerende gener • DNA repair gener • telomerase

Definer neoplasi

Ny vækst (ophævet normal vækstregulation)

Beskriv disse 4!

Næste 4 kort - din Botchling!

CELLEPROLIFERATION

Overskrift

DEFINITIONER

Overskrift

METAPLASI

Overskrift

NEOPLASI

Overskrift

STADIEINDDELING

Overskrift.

METASTASER

Overskriftⁿ

Hvilken ændring ses ofte ved slem oesophagal reflux (Barrett's oesophagus)?

Pladeepitel til cylinderepitel

Definer metaplasi og forklar hvad dette kan medføre (funktion fx)

Ændringer af celler fra en fuldt differentieret type til en anden differentieret celletype indenfor samme kimblad. Sker indenfor samme fundamentale vævsart feks en epiteltype til en anden epiteltype. Øget modstandsdygtighed, tab af funktioner ( slim-sekret, cilie funktion).

HPV

• 70 HPV-typer, type 16, 18 og 31 'maligne' • Planocellulært karcinom i - cervix uteri (85% HPV+) - anogenitale region - mundhule - larynx • E6 inhiberer p53 • E7 inhiberer pRb se F15 s 19

Hvilke faktorer er relevante i graderingen af en neoplasi?

• Bestemmelse af hvilken grad tumorcellerne og væv afviger fra deres udgangspunkt? • Hvor udbredte er de dysplastiske celler i epitelet (gradering af dysplasi)

Mikrobiologisk karcinogener?

• DNA virus - human papilloma virus (HPV) • planocellulært karcinom (cervix, anogenitalt, larynx) - Epstein-Barr virus (EBV) • lymfom (Burkitt, Hodgkin, immunsupprimerede) • nasofaryngealt karcinom - hepatitis B virus (HBV) • hepatocellulært karcinom - Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV)/human herpes virus 8 (HHV-8) • Kaposi sarkom • lymfom • RNA virus - human T-celle leukæmi virus type 1 (HTLV-1) • leukæmi/lymfom • Bakterier - Helicobacter pylori • Lymfom/karcinom i ventriklen

Beskriv DNA-reparation

• DNA-molekyler er meget komplekse. • Der sker derfor spontane fejl når DNA-polymerasen kopierer genomet. • Cellen har derfor udviklet systemer, som reparerer disse fejl. - Mismatch repair (MMR) - Base excision repair - Nucleotide excision repair (NER)

Beskriv initiering af karcinogenesen

• Direkte-virkende karcinogener (få) - kræver ikke kemisk transformation - højreaktive elektrofile (mgl. elektroner) stoffer - interagerer med DNA Indirekte-virkende karcinogener (mange) - kræver metabolisk aktivering • cytokrom P-450-afhængige mono-oxygenaser • glutathion-S-transferase (GST) • o.a.

Redegør for cancerinvasion

• Epitelceller har adhæsionsmolekyler som holder dem sammen og stimulerer deres vækst og overlevelse. • Normale epitelceller undergår apoptose hvis de slipper hinanden og basalmembranen. • Derfor skal invasive tumorceller være meget vækststimulerede og kunne modstå stærke apoptotiske signaler. se F14 s 70-73 Nedbrydning af ECM: • MMP (Matrix MetalloProteinases) nedbryder ECM. Nogle secerneres, andre adhærerer til cellernes overflade (integriner). • Tumorceller kan stimulere normale stromaceller til at producere MMP. • Der findes også TIMP (Tissue Inhibitors of MetalloProteinases).

Beskriv bcl-2

• Grundlæggende medlem af bcl-2-familien • Opreguleret i 85% af follikulære lymfomer - Forårsaget af t(14;18) • Beskytter mod apoptose • Medfører akkumulation af lymfocytter • Hæmmer bax' proapoptotiske funktion

HNPCC

• Hereditær Non-Polyposis Colorectal Cancer • Arvelig mutation i mismatch repair (MMR) gener (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 o.a.) • MMR læser korrektur • Inaktivering øger mutationsrate x1000 • 'Caretaker'

Angiv eks. på karcinogener

• Kemiske karcinogener • Stråleenergi • Onkogene mikroorganismer

Beskriv et onkogen.

• Kræftfremkaldende gener • Er derivater af proto-onkogener: gener der fremmer normal vækst og differentiering • Stammer onkogenet fra virus kaldes det et viralt onkogen (vonc) • Stammer onkogenet fra cellen selv kaldes det et cellulært onkogen (c-onc) • Proteinproduktet af et onkogen kaldes et onkoprotein

Hvor lang tid tager det at producere en klinisk erkendelig tumor?

• Oprindelig transformerede celle måler 10 μm • 30 populationsfordoblinger giver 10^9 celler • Cellecyklus varer 3 døgn ↓ 90 dage. I virkeligheden varer det uforudsigeligt lang tid, sandsynligvis år. Den gennemsnitlige volumenfordoblingstid efter diagnose er ca. 2-3 måneder (fra <1 til >12 måneder).

Hvordan kan et tumorsupressorgen inaktiveres?

• Punktmutation • Deletion • Aneuploidi • Metylering

Beskriv retinoblastom.

• Retinoblastom er en sjælden malign tumor i retina. • Den forekommer spontant og familiært. • Ved den familiære form er risikoen for at få sygdommen relativt høj, ved den spontane form er risikoen meget lav. • Knudson fremsatte derfor sin berømte "two hits" hypotese på helt teoretisk grundlag. Retinoblastom genet blev lokaliseret til kromosom 13 fordi man ofte fandt deletion her.

Cancercellers 6 særlige egenskaber

• Selvforsørgelse af vækstfaktorer • Manglende følsomhed for væksthæmmende signaler • Manglende/nedsat tendens til apoptose • Uendeligt delingspotentiale • Øget angiogenese (dannelse af nye blodkar) • Potentiale til invasion og metastasering (spredning)

Hvorfor er angiogenese vigtigt for cancer?

• Tumor max. 1-2 mm uden vaskularisering • Hypoxi inducerer apoptosis (via p53) • Neovaskularisation medfører: - tilførsel af næring og ilt - nydannede endotelceller producerer polypeptider (IGF, PDGF, GM-CSF, IL-1) som stimulerer nærliggende tumorcellers vækst • Karadgang nødvendig for metastasering • Tumorceller bliver efterhånden angiogene: stimulerer til karnydannelse i værtsvævet.

Beskriv heterogenitet

• Tumorer er allerede heterogene på diagnosetidspunktet (men progredierer videre) • At heterogenitet kan opstå skyldes at transformerede celler er genetisk ustabile • Den genetiske instabilitet skyldes inaktivering af caretaker-gener som f. eks. p53 og DNA-repair-gener - høj rate af spontane mutationer - nogle mutationer er letale, andre giver vækstfordel - positiv selektion af subkloner med øget overlevelsesevne

Beskriv et tumorsupressorgen.

• Tumorsuppressorgener er gener hvis genprodukt hæmmer eller kontrollerer celledeling. • Alle cellulære gener findes i to kopier. • Effekten indtræder derfor kun hvis begge kopier (alleler) er inaktiverede. • Tab af TSG resulterer typisk i manglende følsomhed for anti-vækstsignaler.

Redegør for Trastuzumab.

•Humant antistof •Ca. 20‐30 % af c. mammae HER2-pos. Som adjuverende behandling: • 50% reduktion i recidiv efter 1 års behandling. Bivirkninger: •hypersensitivitet, influenzalignende symptomer, dyspnø, svimmelhed, anafylaksi! Kardiotoxicitet, ca. 3‐5%, nedsat LVEF, oftest reversibel.

Kemoterapi

•Rammer både raske og syge celler •Rammer hurtigtdelende celler •Mange svære bivirkninger •Laver DNA streng-brud

Targeteret behandling

•Rammer/blokerer specifikt target (molekyler/receptorer i/på cellen) •Få/oftest lette bivirkninger •Måske mere effektiv end andre behandlinger (kemo, stråler) •Måske mindre harmfuld ved normale celler •Prognostisk/prædiktiv markør

På hvilke typer cancer bruger man oftest palliativ strålebehandling?

- Hjernemetastaser - knoglemetastaser - lungemetastaser/lungetumor - blødning - Medulla

Hvilke faktorer er relevante i klassifikation af en neoplasi?

- Hvilken celletype er blevet neoplastisk? - Er læsionen benign, dysplastisk eller malign

Benævn forskellige typer af onkologisk behandling:

- Kirurgi - Radioterapi - Medicinsk (cytostatika, hormoner og antihomoner, cytokiner og immunmodulerende behandling, targeterede stoffer) - Understøttende behandling

Benævn den nedre grænse for en detekterbar tumor (billeddiagnostisk)

1x1x1 cm (sv.t. 1.000.000.000 tumor celler)

*HT22 Targeteret behandling*

14 kort.

*HT20-21 Stadieinddeling og prognose*

43 kort.

Cytostatika kan inddeles i forskellige typer:

Alkylerende (sammenbinding af DNA) Antimetabolitter (hindre indbygninger af puriner eller pyrimidiner i DNA / RNA) Antimiotika (hindre mikrotubuli) Topoisomerase hæmmere (hæmmer topoisomerase enzymet som kan give DNA skader)

Aneuploidi

Abnorm spindel under metafase → ulig kromosom fordeling under anafase og telofase → 2 celler som har et kromosom for lidt/meget.

Hvad er henholdsvis adjuverende, neo-adjuverende og konkommitant kemoterapi behandling:

Adjuverende -> Efter en anden behandling Neo-adjuverende -> Før en anden behandling Konkommitant -> samtidig med en anden behandling.

Definer Lamina muscularis mucosa

Gastrointestinale cancer: De neoplastiske epiteliale celler skal vokse gennem (7) og lamina muscularis mucosa

Hvordan virker Glivec (STI571) på CML?

Glivec blokerer BCR-ABL-receptoren (Tyrosin-kinase-hæmmer effekt). CML kan skyldes reciprok translokation t(9;22)(q34;q11). Se evt. HT 22 s 24

Definer Benign/malign

Godartet/ondartet

En patolog vil gradere efter A, B, C: A. Arkitektur (dominerende vækstmønster) B. Cytologisk atypi (cellernes udseende) C. Mitoseantal Hvordan bestemmer man differentieringsgraden?

Grad: A + B + C = samlet score Score 3-5 = højt differentieret Score 6-7 = middelhøjt differentieret Score 8-9 = lavt differentieret Se slides for eksempler.

Definer Basalmembran

Grænsen mellem epitel og underliggende bindevæv

Trastuzumab (Herceptin) bruges til behandling af?

HER-2 positiv cancer mamma.

Case

J***face synes vi skal tage instruktors slides og køre casen igennem.Kom her din rottediller. RotteFARDick!

Beskriv c-myc.

Påvirkes af STAT, wnt, MAPK og PI3K. c-Myc påvirker: Apoptose Genomisk instabilitet Vækst Transformation Proliferation Angiogenese Differentiation

Beskriv tyrosinkinase-receptorer og giv eksempler herpå.

Receptoren består af: Extracellulært domæne Membranbunden del Intracellulært domæne med tyrosinkinase aktivitet. Epidermal vækstfaktor receptorfamilien som er tyrosinkinaser består af flg. receptorer: HER1 (EGFR), HER2, HER3 og HER4. For figurer - se HT22 s 15-17

Definer tumor

Rumopfyldende proces

Beskriv apoptose!

Sagde du A-POP-TO-SE? Du er dumpet. 'Programmeret celledød' • Aktiveres i diverse fysiologiske og patologiske situationer - Under udvikling - Som homeostatisk mekanisme i væv - I immunreaktioner - Når celler er skadede af sygdom o.a. - Aldring

Apoptosens fire faser

Se evt. F14 s 30-31 1. Signalveje som initierer apoptosis 2. Kontrol og integration • Regulatoriske molekyler inhiberer, stimulerer og sinker apoptose 3. Fælles 'execution phase' 4. Fjernelse af døde celler ved fagocytose

Dysplasi - figur?

Se patologibog-figuren om stadieinddeling af dysplasier.

Hvad er febril neutropeni og hvilke faktorer bruges til at afgøre hvorhvidt man er i høj risiko?

Ses ofte som følge af kemoterapi Man er i høj risiko hvis: temp >38,5 WBC <1,0 mia/ L ANC <0,5 / mm3 Hvis der ses påvirket almentilstand Sepsis

Benævn mindst 4 klassiske symptomer på avanceret cancer:

Smerte (84%) Lettere træthed (69%) Svaghed (66%) Anoreksi (66%) Mangel på energi (61%) Tør mund (57%) Forstoppelse (52%) Vægttab (ikke så tit)

Hvad baseres stadieindelingen på?

Stadieindelingen baseres på billeddiagnostik (ex. PET/CT, MR og CT scanning) og patoanatomiske undersøgelser

Definer metastase

Sygdommen har spredt sig ud fra det organ/væv den er opstået ! • Metastasering er et tegn på at en tumor er malign. • Spredningsmetoder: - Lymfogent (via lymfekar) - Hæmatogent (via blodkar) - Kanalikulært (spredning til hulrum som pleura, peritoneum) - Iatrogent (i stikkanaler efter biopsitagning)

Forklar princippet og forkortelserne bag TNM.

T = tumorudbredning N = node (regionale l.k.) M = metastaser En samlet score til vurdering af cancergraden.

Benævn minimum 5 side effekter ved kemoterapi:

Tab af hår Kvalme Træthed Opkast Øget vandladning Tør hud Tab af appetit Problemer med at sove Nedsat smagsevne

Definer targeteret behandling

Targeteret behandling er en behandling med lægemidler, der kan blokere væksten og spredningen af cancer, ved at blokere specifikke molekyler (fx receptorer) som er involveret i tumor vækst og progression.

Deletion

Til højre for Backspace. Dette har man gjort ved en eller flere baser i genomet.

Forklar T

Tumor = angiver tumors størrelse og lokale udbredelse. Tis svarer til carcinoma in situ (se figur 2.9 i Patologi).

GIST: Tumorart og placering? Symptomer? Ætiologi? Behandling?

Tumorart og placering: Mesenkymal tumor i GIK. Symptomer: Abdominal blødning, obstruktion og perforation. Ætiologi: KIT (CD117) mutationer 75-85 % PDGFA mutationer 5-10 % Behandling: Glivec Mutationer er gain of function i RTK (receptor tyrosinkinase).

p53?

Tumorsupressorgen, som er vigtigt for G2 checkpoint! se F13 s 45. Punktmutationer i p53 findes meget ofte i den DNA-bindende del af molekylet.

Benævn et klassisk target for kemoterapien:

Tyrosinkinasen (Blokering af komponenten som påsætter fosfat på ADP ved dannelsen af ATP)

Hvad er smart ved targeteret behandling?

Udnytte biologiske forskelle mellem normalvæv og tumorvæv. Udnytte "svagheder" i tumorens biologiske funktioner. Udnytte specifik "svaghed" i subgrupper af tumorer.

Benævn 6 egenskaber for alle cancere

Undgå apoptose. Selvforsyning med vækstfaktorer. Ignorere anti-vækstfaktorer. Vævsinvasion og metastase-evne. Ubegrænset replikationspotentiale. Vedvarende angiogenese.

Hvor ses ændring af urothel, og hvilken epitheltype ændres til?

Urothel til pladeepitel Urinblære

Hvordan kan man klassificere en tumor?

Ved histologisk farvning og diverse immunhistokemiske farvninger osv. (Man finder ud af hvilket væv primærneoplasi er fra).