Sterile dosage forms
buffering agents ที่นิยมใช้ในตำรับยาฉีด
- Acetate buffer - Citrate buffer - Phosphate buffer - Glutamate buffer
สถานที่สำหรับการผลิตยาปราศจากเชื้อ แบ่งออกเป็นส่วนใดบ้าง
- Cleanup area/Washing area - Preparation area - Filling area - Quarantine area - Packaging area
Tonicity agents ที่นิยมใช้ในตำรับยาฉีด
- NaCl - Mannitol
สารที่เติมในตำรับ hypotonic solution ให้เป็น Isotonic solution
- NaCl - Mannitol - Dextrose
Preservative ใดบ้างที่ใส่ในตำรับได้ไม่เกิน 0.5%
- Phenol - Cresol - Chlorobutanol
antioxidants ที่นิยมใช้ในตำรัยยาฉีด
- Sodium metabisulfite - Ascorbic - Citrate
Preservative ใดบ้างที่ใส่ในตำรับได้ไม่เกิน 0.01%
- benzethonium chloride - phenylmercurate salt
Overkill วิธีการทำ
- ความร้อนจนฆ่าเชื้อได้ 12 log cycle - ไม่ต้องหาเชื้อเริ่มต้น - กำหนด worst condition คือเชื้อเท่ากับ SAL และ D121 = 2.5 นาที
Ampules มักใช้เป็นภาชนะตำรับยาฉีดในกรณีใด
- ตำรับ Single dose - เตรียมปริมาตร 1-20 mL
Vials มักใช้เป็นภาชนะตำรับยาฉีดในกรณีใด
- ตำรับ Single dose หรือ Multiple dose ก็ได้ - เตรียมปริมาตร 1-100 mL
Clean room มีการควบคุมอะไรบ้าง
- ทิศทางลม : ทางเดียวแบบ Laminar airflow - ความเร็วอากาศคงที่
Positive pressure system ดีกว่า Negative pressure system อย่างไร
- ลดความเสี่ยงการปนเปื้อนเพราะบรรจุใส่ภาชนะได้เลยหลังกรองเสร็จ - ตรวจดู Integrity test ได้ทั้งก่อนและหลังกรอง
ข้อดีของยาที่เป็น Isotonic solution
- ลดอาการปวดและระคายเคืองบริเวณที่ฉีด - ไม่เกิดการเหี่ยวหรือแตกของเม็ดเลือด
วัตถุประสงค์ของการใช้ Water-miscible vehicle ในตำรับ
- เป็น Co-solvent - ป้องกันการ Hydrolysis จากน้ำ
Preservative จะไม่ใช้ในตำรับฉีดกรณีใด
- เป็น Large volume preparation - Intrathecal : ช่องไขสันหลัง - Intraspinal : ไขสันหลัง - intraocular : ลูกตา - Intracardiac : หัวใจ
Prefilled syringes มักใช้เป็นภาชนะตำรับยาฉีดในกรณีใด
- เป็นยาฉุกเฉิน เช่น epinephrine , atropine เป็นต้น - โดยเป็น SVP และเป็น Single dose
ยาฉีด SC ปริมาตรที่ฉีดไม่ควรเกินเท่าใด
1 mL
น้ำกระสายยาที่ใช้ในตำรับยาปราศจากเชื้อ แบ่งออกเป็นชนิดใดบ้าง
1. Aqueous vehicles 2. Water-miscible vehicles 3. Non-aqueous vehicles
สภาวะในห้อง Clean room แบ่งออกเป็นสภาวะใดบ้าง
1. As built 2. At rest 3. In operation
Clean room แบ่งประเภทออกเป็นห้องใดบ้าง
1. Conventional clean room, non laminar flow 2. Horizontal laminar flow clean room, cross flow 3. Vertical laminar flow clean room, down flow
วิธีเตรียม Sterile dry powder แบ่งออกเป็นประเภทใดบ้าง
1. Crystallization : ตกผลึก 2. Lyophilization/Freeze dry : ทำให้แห้งเย็น 3. Spray dry : เฉพาะที่ทนความร้อนได้
แผ่นกรองแบ่งออกเป็นกี่แบบตามผิวหน้า อย่างไรบ้าง
1. Depth type filters : กักอนุภาคไว้ภายใน 2. Screen type filters : กักอนุภาคไว้ผิวหน้า (นิยมใช้มากกว่า)
คุณสมบัติที่จะฆ่าเชื้อด้วย Moist heat (Autoclave) ได้
1. Direct : ความร้อนสัมผัสภาชนะและฆ่าเชื้อตรงนั้น 2. Indirect : ความร้อนผ่านภาชนะทำให้สารละลายระเหยกลายเป็นไอแล้วเชื้อตาย
แผ่นกรองชนิด 0.2 nm แบ่งออกเป็นกี่แบบ อย่างไรบ้าง
1. Disc filter 2. Cartridge filter (ส่วนมากใช้กรองน้ำดื่ม)
การฆ่าเชื้อโดยใช้ความร้อนแบ่งออกเป็นวิธีใดบ้าง
1. Electromagnetic radiation : ใช้รังสีโคบอลต์ 60 หรือซิเซียม 137 2. Particulate radiation : ใช้รังสีเบต้าและแคโทด
Autoclave cycle แบ่งออกเป็นระยะยใดบ้าง
1. Heating stage 2. Holding stage 3. Cooling stage
Sterile dosage forms ต้องปราศจากสิ่งใดบ้าง
1. Microrganism 2. Particles 3. Spores 4. Pyrogens 5. Pathogena
การกำหนดระยะเวลาในการกำจัดเชื้อแบบ Moist heat แบ่งออกเป็นวิธีใดบ้าง
1. Overkill 2. Bioburden reduction cycle
GMP manufacturing environment กำหนดว่า
1. Pruduct protection 2. Personal protection 3. Environment protection
คุณสมบัติของยาฉีดปราศจากเชื้อ
1. Sterility : ปราศจากเชื้อจุลินทรีย์ 2. ปราศจากอนุภาคปนเปื้อน (อนุภาคไม่ละลายน้ำ) 3. ปราศจากสารก่อไข้ (pyrogen) 4. Stability : มีความคงตัว
วิธีหา D value มีวิธีใดบ้าง
1. Survival-curve method หรือ death rate curve 2. Fraction-negative method
การฆ่าเชื้อโดยใช้ความร้อนประสิทธิภาพในการฆ่าเชื้อขึ้นอยู่กับ
1. Temp 2. exposure time 3. moisture contents 4. loading size
หลักการเลือกรูปแบบของ Sterile dosage form
1. คุณสมบัติของตัวยาสำคัญ 2. ช่องทางการให้ยา 3. ระยะเวลาการออกฤทธิ์
ข้อเสียของยาในรูปแบบฉีด
1. ถอนพิษยาก เพราะไม่สามารถล้างท้องได้ 2. เสี่ยงติดเชื้อ 3. บุคคลากร สถานที่ และขั้นตอนต้องชำนาญ
ปัจจัยที่ต้องคำนึงในการเลือก pH ของ buffer
1. มีความตัว + การละลาย 2. pH ใกล้เคียงร่างกาย 3. pH ที่ออกฤทธิ์ในร่างกาย
น้ำมันที่เลือกใช้เป็น Non-aqueous vehicles ต้องมีคุณสมบัติอย่างไร
1. เป็นไขมันไม่อิ่มหรือไขมันที่ได้จากพืช 2. ไม่อยู่ในรูป Fatty acid หรือ Lipid peroxide เพราะทำให้ระคายเคือง
วิธีปิดผนึก Vials
1. ใช้จุกยางปิดก่อน 2. ใช้อะลูมิเนียมปิดตามแล้วใช้ crimper กด
ห้องที่มีความสะอาดต่างกันต้องมีความดันต่างกันอย่างน้อยเท่าใด
10 Pascal
ยาฉีด IM มีปริมาตรได้ไม่เกินเท่าใด
2 mL
ยาฉีด IV ปริมาตรที่ฉีดไม่ควรเกินเท่าใด
20 mL
แผ่นกรองชนิด Hydrophobic และ Hydrophilic ได้แก่อะไรบ้าง
:: Hydrophilic - ....cellulose - Poly.... :: Hydrophobic - Teflon - Nylon
Aseptic process การ filling และ sealing ต้องทำในห้องเกรดใด
A/B
Water-miscible vehicle มักจะใช้กับ API ประเภทใด
API ที่ไม่คงตัวในน้ำเกิด Hydrolysis ได้ง่าย
NaCl injection เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Aqueous vehicles
Ringer's solution เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Aqueous vehicles
Sterile Water for Injection เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Aqueous vehicles
Preservative ที่นิยมใช้ในตำรับยาตา
Benzalkonium chloride
เทคโนโลยีการปิดผนึกที่ป้องกันการปนเปื้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพในอุตสาหกรรม
Blow-Fill-Seal
Sterilzation ทำที่ clean room หรือ clean area
Clean area
Sealing ทำที่ clean room หรือ clean area
Clean room
D value คืออะไร
Decimal reduction : เวลาที่ใช้ความร้อนหรือรังสีฆ่าเชื้อลดลง 90% (1 log cycle)
Depth type filters กับ Screen type filters อันไหนเป็น Pre-filter
Depth type filters
ยาที่ละลายน้ำได้ดี แต่เกิด Hydrolysis ได้ง่ายทำให้ไม่คงตัวในน้ำ จะทำให้อยู่ใน dosage form แบบใด
Dry powder for injection
Type III ใช้บรรจุยาปราศจากเชื้อที่มีลักษณะอย่างไร
Dry powder for injection ที่ไม่ใช้น้ำเป็นตัวทำละลาย
chelating agents ที่นิยมใช้ในตำรับยาฉีด
Ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA)
ห้องเกรดใดบ้างที่ทิศทางลมต้องเป็น Laminor flow เท่านั้น
Grade A
HEPA filter เป็นอุปกรณ์ในเครื่องมือใด
Hot air oven
Oily injection ฉีดเข้าบริเวณใดของชั้นผิวหนัง
IM เท่านั้น
การให้ยาทางใดยาต้องเป็นรูปแบบ Solution เท่านั้นไม่สามารถเป็น Suspension ได้
IV
การให้ยารูปแบบใดที่ทำให้มี Bioavailability 100%
IV
จงเรียงลำดับปริมาตรที่สามารถฉีดได้สูงสุดของ IV/IM/SC
IV > IM > SC
จงเรียงลำดับความเร็วในการออกฤทธิ์ของยา IV/IM/SC
IV > SC > IM
ยาฉีดที่บริหารยาทางใดที่ใช้ทดสอบการแพ้
Intradermal
สารกลุ่มน้ำมัน (oil) เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Non-aqueous vehicles
น้ำกระสายยาชนิดใดไม่สามารถใช้น้ำตำรับยาฉีด IV ได้
Non-aqueous vehicles เพราะจะอุดตันหลอดเลือด
Preservative ใดบ้างที่ใส่ในตำรับได้ไม่เกิน 0.05%
Paraben
Semi-rigid bottle ทำมาจากวัสดุใด
Polyvinyl chloride (PVC)
API ละลายน้ำได้แตไม่คงตัวเมื่ออยู่ในรูปสารละลาย จะเตรียมยาในรูปแบบใด
Powder
การปิดผนึกโดยใช้ไฟจี้ปลาย Ampule แล้วดึง เรียกว่า
Pull seal
Small และ Large volume parenteral (SVP) แบบใดสามารถใช้แบบ multiple dose ได้และมีเงื่อนไขอย่างใด
Small volume parenteral (SVP) ใช้แบบ Multiple dose ได้ แต่ไม่เกิน 30 ml เนื่องจากจำเป็นต้องใส่ Preservative ถ้าบรรจุมากกว่านี้จะใส่ Preservative มากและเกิดพิษต่อร่างกาย
F value คืออะไร
Sterilization process equivalent time : เวลาสมมูลที่อุณหภูมิหนึ่ง (T) ที่จะใช้ในการฆ่าเชื้อ
ยา dosage form ใดทำให้ประปราศจากเชื้อด้วย Aseptic process ชนิดที่ไม่มี filtration
Suspension
การปิดผนึกโดยการลนปลายหลอดพร้อมๆ กับหมุนหลอดไปรอบๆ ให้มีลักษณะกลม เรียกว่า
Tip seal
Pull seal กับ Tip seal แบบใดเกิดการรั่วได้ง่ายกว่ากัน
Tip seal รั่วได้ง่ายกว่า
ภาชนะแก้วแบ่งออกเป็นชนิดใดบ้าง
Type I : Borosilicate glass Type II : Sodalime glass with surface treatment Type III : Sodalime glass with limit alkalinity Type IV : Sodalime
แก้ว Type ใดที่มีการเติมสาร SO2, NaS หรือ NH4SO4
Type II
แก้ว Type ใดที่มีการเติมสาร Na2O หรือ CaO
Type III
แก้ว Type ใดไม่สามารถนำมาบรรจุยาปราศจากเชื้อได้
Type IV
วิธีคำนวณจาก Fraction-negative method
U = ช่วงเวลาที่สนใจ N0 = เชื้อเริ่มต้น NU = เชื่อที่เหลือช ณ ช่วงเวลาที่สนใจ
ห้องเกรด A clean room ควรเป็นประเภทใด
Vertical laminar flow clean room, down flow
Ethanol เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Water-miscible vehicles
Glycerin เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Water-miscible vehicles
PEG400 เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Water-miscible vehicles
Polyethylene glycol เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Water-miscible vehicles
Propylene glycol เป็นน้ำกระสายยาชนิดใด
Water-miscible vehicles
Preservative ใดบ้างที่ใส่ในตำรับได้ไม่เกิน 2%
benzyl alcohol
Filling ทำที่ clean room หรือ clean area
clean room
Pyrogens เป็นสารกลุ่มใด
lipopolysaccharide และ lipoprotein
วิธีคำนวณจาก Survival-curve method
slop = 1/D
Diffusion flow test คืออะไร
การวัดปริมาตรอากาศที่แพร่ผ่านแผ่นกรองเปียก โดยใช้วัดเฉพาะ cartridge filter
Semi-rigid bottle ข้อดีและข้อเสีย
ข้อดี - ยืดหยุ่นทนแรงกระแทกได้ - ความดันคงที่ ข้อเสีย - ความชื้นซึมผ่านง่าย - PVC ขั้นตอน sterile นาน
ยาฉีดทั่วไปควรมี pH ในช่วงใด เพราะอะไร
ควรมี pH 4-9 - ถ้า pH < 3 : ระคายเคืองจนอาจเกิด Phlebitis (หลอดเลือดดำอักเสบ) - ถ้า pH > 9 : เกิด Tissue necrosis
Z value คืออะไร
ค่าอุณหภูมิที่เพิ่มขึ้นเพื่อลดค่า D ลง 1 log cycle # ใช้บ่งบอกความต้านทานของเชื้อ (Resistance value)
SAL คือค่าอะไร
จำนวนเชื้อในตำรับที่ไม่เกิน 10^-6
ยาฉีด Intraarterial มักใช้ในกรณีใด
ตัวยามีความเป็นพิษสูง เช่น ยามะเร็ง เป็นต้น
Integrity test เป็นการทดสอบอะไร
ทดสอบการรั่วของแผ่นกรอง
Pressure hold test คืออะไร
ทำเหมือน Dilution flow test แต่วัดตอนความดันตก
น้ำกระสายยาชนิดใดที่นิยมใช้ในตำรับยาปราศจากเชื้อมากที่สุด
น้ำ
Bacteriostatic water for injection คืออะไร
น้ำกระสายของยาฉีดที่มีการเติม Preservative
Sterile water for injection คืออะไร
น้ำกระสายของยาฉีดที่มีปริมาตรไม่เกิน 1 ลิตรแบบ Single dose และไม่มีการใส่ Preservative
สารที่เติมในตำรับ hypertonic solution ให้เป็น Isotonic solution
ปกติไม่เติมสาร แต่จะเจือจางยาฉีดหรือค่อยๆ ฉีดช้าๆ
ประตูผลักกับสไลด์ควรเลือกประตูแบบไหน
ประตูผลัก
chelating agents หน้าที่ในตำรับยาฉีด
ป้องกันโลหะหนักมาจับตัวยา ซึ่งจะเร่งการสลายตัวของยา
Large volume parenteral (LVP) มีปริมาตรบรรจุเท่าใด
มากกว่า 100 ml
ยาฉีดที่บริหารยาทางใดที่ต้องเป็น Isotonic solution เท่านั้น
ยาฉีดเข้าไขสันหลัง (intrathecal)
ยาฉีดที่บริหารยาทางใดที่ห้ามใส่สารกันเสีย
ยาฉีดเข้าไขสันหลัง (intrathecal)
Pyrogens ระเหยได้ไหม
ระเหยไม่ได้
การเติมสาร Na2O หรือ CaO ในการผลิตแก้วเพื่ออะไร
ลดความร้อนที่ใช้ในการหลอมแก้ว --> ลดต้นทุน แต่ทนสารเคมีได้น้อยลง
benzyl alcohol ใส่ในตำรับยาฉีดเพื่ออะไรล
ลดอาการระคายเคืองและปวดบริเวณที่ฉีด
Pyrogens ละลายน้ำได้ไหม
ละลายได้
Type II ใช้บรรจุยาปราศจากเชื้อที่มีลักษณะอย่างไร
เป็น LVP ชนิด Single dose เพราะถ้านำไปล้างมาใช้ซ้ำแก้วจะกลับมาด่างเหมือนเดิม
Bottles มักใช้เป็นภาชนะตำรับยาฉีดในกรณีใด
เป็น Single dose ปริมาตร 250-1,000 mL
Semi-rigid bottle (ถุง) มักใช้เป็นภาชนะตำรับยาฉีดในกรณีใด
เป็น Single dose ปริมาตร 250-1,000 mL
ทำไมห้ามมีของเหลวที่ปลาย Ampuls ก่อนปิดผนึก
เพราะจะทำให้เกิดเขม่าตอนปิดผนึกและเกิดการปนเปื้อน
LVP ทำไมจึงควรทำ Terminal sterilization process
เพราะใส่ preservative ไม่ได้
การเติมสาร SO2, NaS หรือ NH4SO4 ในการผลิตแก้วเพื่ออะไร
เพื่อให้เกิดปฏิกิริยา sulfating เพื่อกำจัดด่างที่ผิวแก้ว
การกรองเพื่อให้ปราศจากเชื้อต้องกรองผ่านรูพรุนเท่าใด
เล็กกว่า 0.2 nm
F0 value คือค่าอะไร
เวลาสมมูลที่อุณหภูมิ 121 C ที่ใช้ในการฆ่าเชื้อ คำนวณจากค่า Z = 10 C'
เชื้อแกรมใดที่มักพบในน้ำที่ใช้เตรียมยาฉีด
แกรมลบ
วิธีป้องกันการเกิด Oxidation ขณะทำการปิดผนึก
ใส่ก๊าซเฉื่อยในภาชนะแทนที่อากาศ เช่น แก๊สไนโตรเจน , แก๊สคาร์บอนไดออกไซด์
HEPA filter ต้องกรองให้ไม่มีอนุภาคขนาดใด
ไม่มีอนุภาคขนาด 0.3 um ขึ้นไปอย่างน้อย 99.97%
Small volume parenteral (SVP) มีปริมาตรบรรจุเท่าใด
ไม่เกิน 100 ml