Модуль 2

6. Наследственные болезни, являющиеся следствием нарушения количества аутосом и половых хромосом; механизмы их возникновения, принципы лабораторной диагностики.

Болезни, связанные с количеством аутосом. • Синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признаками относится слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики; • синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года; • синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме. Болезни связанные с количеством половых хромосм • синдром Шерешевского-Тернера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.); • полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения; • синдром Кляйнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 47, XYY, 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный Механизм образования: • Не расхождение хромосом в мейоз 1, 2, в анафазе, наследственный материал отходит к одному полюсу. Образуются нулисомные и дисомные гаметы. • Утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания», когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом • Полиплоидия - увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору. Причины - либо двойное оплодотворение, либо диплоидная гамета одного из мейотических делений медицинская генетика взяла на вооружение многочисленные методы лабораторных исследований (биохимические, иммунологические, цитологические, гематологические, цитогенетические, немного позже и молекулярнобиологические). Это и обусловило формирование клинической генетики как медицинской дисциплины и ее интенсивное развитие.

15. Соотносительная роль наследственности и среды в формировании фенотипа. Норма реакции. Экспрессивность и пенетрантность. Мультифакториальные болезни. Примеры у человека.

Ведущая роль в формировании фенотипа принадлежит наследственной информации, заключенной в генотипе организма. При этом простые признаки развиваются как результат определенного типа взаимодействия соответствующих аллельных генов. Вместе с тем существенное влияние на их формирование оказывает вся система генотипа. Формирование сложных признаков осуществляется в результате разнообразных взаимодействий неаллельных генов непосредственно в генотипе либо контролируемых ими продуктов. Но́рма реа́кции — способность генотипа формировать в онтогенезе, в зависимости от условий среды, разные фенотипы. Она характеризует долю участия среды в реализации признака и определяет модификационную изменчивость вида. Чем шире норма реакции, тем больше влияние среды и тем меньше влияние генотипа в онтогенезе Экспрессивность - Степень проявления фенотипа. Экспрессивность подчиняется законам распределения Гаусса (некоторые в малом или среднем количестве). В основе изменчивости экспрессивности лежат и генетические факторы, и факторы внешней среды. Экспрессивность - очень важный показатель фенотипического проявления гена. Количественно ее степень определяют, используя статистический показатель. Пенетрантность - количество особей (%), проявляющих в фенотипе данный ген, по отношению к количеству особей, у которых этот признак мог бы проявиться. Пенетрантность свойственна проявлению многих генов. У группы крови 100%-ная пенетрантность Мультифакторные болезни - эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Примеры: диабет, алкоголизм, бронхиальная астма, шизофрения, эпилепсия.

10 .Изменчивость. Комбинативная изменчивость. Значение комбинативной изменчивости в обеспечении генетического разнообразия людей. Системы браков в популяциях человека. Медико-генетические аспекты семьи. Роль комбинативной изменчивости в эволюции.

Изменчивость - это способность организмов приобретать отличия от других особей своего вида. Бывает трех видов - мутационная, комбинативная и модификационная. Подчиняется законом наследования. КОМБИНАТИВНАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ возникает при перекомбинации (перемешивании) генов отца и матери. Источники: 1) Кроссинговер при мейозе (гомологичные хромосомы тесно сближаются и меняются участками). 2) Независимое расхождение хромосом при мейозе. 3) Случайное слияние гамет при оплодотворении. Комбинативная изменчивость обеспечивает генотипическое и фенотипическое разнообразие организмов в популяции. Гены сохраняются, но возникают всё новые их комбинации, и генотип каждого организма оказывается уникальным. Частоты аллелей при этом не изменяются, но многообразие фенотипов служит материалом для естественного отбора. В человеческих популяциях комбинативная изменчивость реализуется через системы браков. Панмиксия - свободное скрещивание разнополых особей в популяции, при котором достигается случайное комбинирование гамет и равновесное распределение частот гомо- и гетерозиготных особей. Полная панмиксия возможна лишь в идеальных популяциях. Согласно закону Харди-Вайнберга (1908 г.) в идеальных популяциях частота аллелей и генотипов будет оставаться постоянной из поколения в поколение при выполнении следующих условий: • численность особей популяции достаточно велика (в идеале -бесконечно велика), • спаривание происходит случайным образом (т. е. осуществляется панмиксия), • мутационный процесс отсутствует, • отсутствует обмен генами с другими популяциями (полная изоляция), • естественный отбор отсутствует, т. е. особи с разными генотипами одинаково плодовиты и жизнеспособны. Предпочтения в выборе брачного партнёра и социальные факторы препятствуют подлинно случайному заключению браков. Инбридинг - кровнородственные браки. Инбридинг приводит к гомозиготизации генотипов и снижению адаптивной ценности, т.е. приспособленности. Это кровнородственные браки внутри изолятов или кровнородственные браки в большой популяции из-за социальной изоляции по национальным или религиозным признакам (например, евреи). У евреев, в силу изоляции и национально-религиозных особенностей, редко проходило заражение сифилисом, поэтому у них это заболевание протекает особенно тяжело, с высокой частотой прогрессивных параличей. Однако другое заболевание (болезнь Тея-Сакса), напротив, намного чаще регистрируется в еврейских семьях, особенно, среди евреев ашкенази. Инцест - запретные кровнородственные браки (1 или 2 степень родства). Генетические эффекты у потомства: увеличение частоты мертворождений и врожденных уродств, ранней смертности и наследственных болезней. Аутбридинг - браки неродственных людей в больших популяциях или браки далеко неродственных людей из разных больших и малых рас. Они увеличивают степень гетерозиготности. Генетические эффекты у потомства: снижение частот рецессивных заболеваний, гетерозис - гибридная сила. Ассортативные браки (фр. "assorti" - подобранный) - «избирательные браки». Самая часто встречающаяся форма брака в популяции людей. Ассортативность - предпочтительность в выборе фенотипически сходного брачного партнера (положительная ассортативность) или брак между фенотипически различными лицами (отрицательная ассортативность), приводящая к отклонению от панмиксии, то есть случайного относительно фенотипических признаков и равновероятного вступления в брак. Медико-генетическое консультирование - специализированная медицинская помощь - наиболее распространенная форма профилактики наследственных болезней. Генетическое консультирование - состоит из информирования человека о риске развития наследственного заболевания, передачи его потомкам, а также о диагностических и терапевтических действия.

13. Генетика человека. Особенности проведения генетического анализа у человека. Генеалогический метод. Используемая символика. Основные типы наследования признаков у человека. Характеристика типов наследования, примеры. Значение генеалогического метода в изучении наследственности и изменчивости.

Генетика человека — одна из наиболее интенсивно развивающихся отраслей науки. Она является теоретической основой медицины, раскрывает биологические основы наследственных заболеваний. Знание генетической природы заболеваний позволяет вовремя поставить точный диагноз и осуществить нужное лечение. Изучение генетики человека связано с рядом особенностей и объективных трудностей: • позднее половое созревание и редкая смена поколений; • малое количество потомков; • невозможность экспериментирования; • невозможность создания одинаковых условий жизни. Генеалогический метод является одним из первых научных методов исследования в медицинской генетике. Это метод изучения родословных, с помощью которого прослеживается распределение болезни (признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. Метод часто называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идёт об изучении патологических признаков (болезней) в семье с привлечением приёмов клинического обследования. В настоящее время метод позволяет решать ряд немаловажных вопросов и в частности: • устанавливать является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеются несколько случаев данной патологии; • выделять лиц подозрительных в отношении данного заболевания и составлять план их обследования для уточнения диагноза; • определять тип наследования и выяснять, по какой линии, материнской или отцовской, идёт передача заболевания; • выявлять лиц, нуждающихся в медико-генетическом консультировании, определять клинический прогноз для пробанда и его больных родственников с учётом особенностей заболевания и его генетической характеристики; • разрабатывать план лечения и профилактики с учётом индивидуальных и семейных особенностей заболевания; • прогнозировать вероятность проявления наследственной патологии в последующих поколениях в зависимости от типа наследования. Аутосомно-доминантный и рецессивный. Сцепленный с полом, доминантно и рецессивно

5. Геном. Генотип. Геномные мутации и их классификация. Возможные механизмы возникновения и последствия геномных мутаций. Примеры у человека. Генотип как сбалансированная система.

Геномом- вся совокупность наследственного материала, заключенного в гаплоидном наборе хромосом клеток данного вида организмов. Геном видоспецифичен, так как представляет собой тот необходимый набор генов, который обеспечивает формирование видовых характеристик организмов в ходе их нормального онтогенеза. Генотип - это объединение геномов двух родительских особей в процессе оплодотворения при половом размножении. На основе генотипа образуется фенотип. Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом. Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией. Геномные мутации связаны с изменением числа хромосом. Классификация: 1. Гаплоидия - уменьшение числа хромосом вдвое. Гаплоидный набор хромосом содержится в норме только в половых клетках. Естественная гаплоидия встречается у низших грибов, бактерий, одноклеточных водорослей. У некоторых видов членистоногих гаплоидными являются самцы. Развитие ктр. идет из неоплодотворенных яйцеклеток. Гаплоидные организмы мельче, у них проявляются рецессивные гены, они бесплодны. 2. Полиплоидия - увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору в клетке. Сейчас это овес, пшеница, рис, свекла, картофель и т.д. среди животных - у гермафродитов(земляные черви), у нектр. насекомых, ракообразных, рыб. Может возникнуть в результате: Нарушения расхождения хромосом при митозе. Слияния клеток соматических тканей либо их ядер. Нарушений мейоза, приводящих к образованию гамет с нередуцированным числом хромосом. 3. Анеуплоидия - изменение числа хромосом в клетках организма за счет потери (моносомия) или добавления (полисомия) отдельных хромосом. Механизм анеуплоидии связан с нарушением расхождения хромосом при мейозе. Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе (анафаза- и анафаза-II), в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству хромосом), после оплодотворения которых возникают гетероплоидные зиготы. Болезни: 1. Синдром трисомии по Х - хромосоме ХХХ. 2. Синдром Клайнтфельтера. 47, XXY 3. Синдром Шершевского - Тернера.45X0 4. Синдром Дауна (трисомия по 21-хромосоме). 5. Синдром Патау (трисомия по 13-хромосоме). 6. Синдром Эдвардса (трисомия по 18-хромосоме). В индивидуальном развитии воссоздается сбалансированный комплекс признаков и свойств, соответствующий конкретному биологическому виду. Формирование фенотипа зависит от генных взаимодействий на нескольких уровнях: непосредственно в генетическом материале клеток, между и-РНК и образующимися полипептидами, и между белками - ферментами одного метаболического цикла.

21. Изменчивость как неотъемлемое свойство живого. Классификация форм изменчивости и их характеристика. Значение изменчивости для организма. Примеры. Эволюционное значение.

Изменчивость - это способность организмов приобретать отличия от других особей своего вида. Бывает трех видов - мутационная, комбинативная и модификационная. МУТАЦИОННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ - это изменения ДНК клетки (изменение строения и количества хромосом). Возникают под действием ультрафиолета, радиации (рентгеновских лучей) и т.п. Генеративные передаются по наследству, служат материалом для естественного отбора (мутационный процесс - одна из движущих сил эволюции). КОМБИНАТИВНАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ возникает при перекомбинации (перемешивании) генов отца и матери. Источники: 1) Кроссинговер при мейозе (гомологичные хромосомы тесно сближаются и меняются участками). 2) Независимое расхождение хромосом при мейозе. 3) Случайное слияние гамет при оплодотворении. Пример: пол ребенка. МОДИФИКАЦИОННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ возникает под действием окружающей среды. По наследству не передаётся, потому что при модификациях меняется только фенотип (признак), а генотип не меняется. Цвет кожи.

12. Изменчивость. Мутационная изменчивость, характеристика. Соматические и генеративные мутации. Спонтанные и индуцированные. Летальные, полулетальные, нейтральные. Фенотипический эффект мутаций.

Изменчивость - это способность организмов приобретать отличия от других особей своего вида. Бывает трех видов - мутационная, комбинативная и модификационная. МУТАЦИОННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ - это изменения ДНК клетки (изменение строения и количества хромосом). Возникают под действием ультрафиолета, радиации (рентгеновских лучей) и т.п. Передаются по наследству, служат материалом для естественного отбора (мутационный процесс - одна из движущих сил эволюции). Соматические (чаще всего они не наследуются) возникают в соматических клетках и затрагивают лишь часть тела. Они будут наследоваться следующим поколением при вегетативном размножении. Генеративные (они наследуются, т.к. происходят в половых клетках): эти мутации происходят в половых клетках. Генеративные мутации делятся на ядерные и внеядерные (или митохондриальные). Спонтанные мутации - мутации возникающие независимо и случайно Первой причиной является - возраст последствия от воздействия естественного радиационного фона могут накапливаться, и у человека от 10 до 25% спонтанных мутаций связаны с этим. Второй причиной спонтанных мутаций являются случайные повреждения хромосом и генов во время деления клетки и репликации ДНК вследствие случайных ошибок в функционировании молекулярных механизмов. Третьей причиной спонтанных мутаций является перемещение по геному мобильных элементов, которые могут внедриться в любой ген и вызвать в нем мутацию. Индуцированнные мутации - мутации, вызванные искусственно. Индуцированный мутагенез, начиная с конца 20-х годов XX века, используют для селекции новых штаммов, пород и сортов. Наибольшие успехи достигнуты в селекции штаммов бактерий и грибков - продуцентов антибиотиков и других биологически активных веществ. Так, удалось повысить активность продуцентов антибиотиков в 10-20 раз, что позволило значительно увеличить производство соответствующих антибиотиков и резко снизило их стоимость. Активность лучистого гриба - продуцента витамина В12 удалось повысить в 6 раз, а активность бактерии - продуцента аминокислоты лизина - в 300-400 раз. Использование мутаций карликовости у пшеницы позволило в 60-70 годах резко увеличить урожай зерновых культур, что было названо «зеленой революцией». Пшеница карликовых сортов имеет укороченный толстый стебель, устойчивый к полеганию, он выдерживает повышенную нагрузку от более крупного колоса. Использование этих сортов позволило существенно увеличить урожаи (в некоторых странах в несколько раз). летальные — вызывают гибель, полулетальные — снижают жизнеспособность, нейтральные — не влияют на жизнь особи Мутации различаются по своим фенотипическим эффектам. Большинство мутаций, по-видимому, вовсе никак не сказываются на фенотипе. Их называет нейтральными мутациями. Чем сильнее фенотипический эффект мутации, тем вреднее такая мутация, тем выше вероятность того, что такая мутация будет отбракована отбором. Как правильно отметил Ч.Дарвин, природа не делает скачков. Ни одна сложная структура не может возникнуть в результате мутации с сильным фенотипическим эффектом. Новые признаки не возникают мгновенно, они формируется медленно и постепенно путем естественного отбора случайных мутаций со слабыми фенотипическими эффектами, которые чуть-чуть изменяют старые признаки.

17.Особенности человека как объекта генетического анализа. Методы изучения генетики человека: дерматоглифический, биохимический, цитогенетический. Значение методов в изучении наследственности и изменчивости

Изучение генетики человека связано с рядом особенностей и объективных трудностей: • позднее половое созревание и редкая смена поколений; • малое количество потомков; • невозможность экспериментирования; • невозможность создания одинаковых условий жизни Дерматоглифический анализ — это изучение папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. На этих участках кожи имеются крупные дермальные сосочки, а покрывающий их эпидермис образует гребни и борозды. Дерматоглифические узоры обладают высокой степенью индивидуальности и остаются неизменными в течение всей жизни. Поэтому их используют для определения зиготности близнецов, для идентификации личности в криминалистике и установления отцовства в судебной медицине. Трудности использования дерматоглифического анализа в медицине заключаются в отсутствии специфических изменений дерматоглифики при определенных заболеваниях. В медико-генетических консультациях дерматоглифический анализ чаще используется в качестве экспресс-метода диагностики некоторых геномных мутаций (болезни Дауна), реже - хромосомных мутаций Биохимические методы. Причиной большинства наследственных моногенных заболеваний являются дефекты обмена веществ, связанные с ферментопатиями (нарушениями структуры ферментов, участвующих в реакциях обмена). При этом в организме накапливаются промежуточные продукты обмена, и поэтому, определяя их или активность ферментов, с помощью биохимических методов можно диагностировать наследственные болезни обмена веществ (генные мутации). Количественные биохимические методы позволяют выявить гетерозиготное носительство патологического рецессивного гена. Цитогенетический метод - это изучение кариотипа при помощи микроскопической техники. Позволяет: диагностировать геномные и хромосомные мутации; определить генетический пол организма.

16. Особенности человека как объекта генетического анализа. Методы изучения генетики человека: ДНК-диагностики, популяционно-статистический, близнецовый. Значение методов в изучении наследственности и изменчивости.

Изучение генетики человека связано с рядом особенностей и объективных трудностей: • позднее половое созревание и редкая смена поколений; • малое количество потомков; • невозможность экспериментирования; • невозможность создания одинаковых условий жизни Популяционно-статистический метод используется для изучения: а) частоты генов в популяции, включая частоту наследственных болезней; б) закономерности мутационного процесса; Закон Харди-Вайнберга является основой при рассмотрении генетических преобразований, происходящих в естественных и искусственно созданных популяциях растений, животных и человека. В идеальной популяции частоты генов и генотипов остаются постоянными из поколения в поколение. ДНК-диагностика - наиболее достоверный метод диагностики моногенных наследственных болезней. Преимущество ДНК-диагностики по сравнению с другими методами состоит в том, что он позволяет определить первопричину болезни (ген, его локализацию, характер повреждения). В основе большинства методов ДНК-диагностики лежит амплификация (увеличение копий) фрагментов ДНК. Близнецовый метод основан на изучении фенотипа и генотипа близнецов для определения степени влияния среды на развитие различных признаков. Этот метод в 1876г. предложил английский исследователь Ф.Гальтон для разграничения влияния наследственности и среды на развитие различных признаков у человека. Выделяют однояйцевый(одной зиготы) и двуяйцевые(двух зигот). Однояйцевые точные клоны, т.к. они образоваплись митозом, двуяйцевые хоть и похожи, но не являются клонами

23. Модификационная изменчивость. Отличия модификаций от мутаций. Гено- и фенокопии. Примеры у человека.

Модификационная изменчивость - это фенотипические различия у генетически одинаковых особей. Отличия мутаций от модификационной изменчивости: 1) Мутации - это наследственная изменчивость (передаётся по наследству), модификации - ненаследственная. 2) Мутации - это генотипическая изменчивость (изменяется генотип, т.е. ДНК), модификации - фенотипическая (изменяется только фенотип, т.е. признаки) 3) Мутации - это неопределенная изменчивость, потому что нельзя заранее определить, какая именно будет мутация. Модификация -определенная изменчивость, потому что её можно заранее предсказать. 4) Мутации - это индивидуальная изменчивость, потому что у каждого организма происходят свои мутации. Модификации - групповая изменчивость, потому что в одинаковых условиях все изменяются одинаково. Пример мутаций: обработаем мешок пшеницы радиацией. Во всех семенах произойдут мутации, но какие именно - неизвестно (неопределенная), в каждом семени будет своя мутация (индивидуальная). Пример модификаций: отправим 100 человек на юг. Все они загорят (групповая), и мы это заранее знаем (определенная). 5) Мутации - это неприспособительная изменчивость, мутации не приспосабливают организм к условиям жизни. Большинство мутаций - вредные. Мутации поставляют материал для естественного отбора, а уже ЕО приспосабливает организмы к условиям. Модификации - это приспособительная изменчивость, потому что они соответствуют окружающей среде. 6) Природа генокопий и фенокопий Ряд сходных по внешнему проявлению признаков, в том числе и наследственных болезней, может вызываться различными неаллельными генами. Такое явление называется генокопией. Биологическая природа генокопий заключается в том, что синтез одинаковых веществ в клетке в ряде случаев достигается различными путями. фенокопии - модификационные изменения. Они обусловлены тем, что в процессе развития под влиянием внешних факторов признак, зависящий от определенного генотипа, может измениться; при этом копируются признаки, характерные для другого генотипа. В развитии фенокопий могут играть роль разнообразные факторы среды - климатические, физические, химические, биологические и социальные.

14. Мутагенез. Виды мутагенеза. Их характеристика. Канцерогенез. Факторы мутагенеза. Генетическая опасность загрязнения окружающей среды. Репарация генетического материала (определение и виды). Антимутационные механизмы и барьеры.

Мутагенез - это внесение изменений в нуклеотидную последовательность ДНК (мутаций). Естественный мутагенез Естественный, или спонтанный, мутагенез происходит вследствие воздействия на генетический материал живых организмов мутагенных факторов окружающей среды, таких как ультрафиолет, радиация, химические мутагены. Искусственный мутагенез Искусственный мутагенез широко используют для изучения белков и улучшения их свойств Канцерогенез - образование опухелевых клекток из обычных. Мутагенные факторы - Химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации.Мутагенами могут быть различные факторы, вызывающие изменения в структуре генов, структуре и количестве хромосом. Физические мутагены -ионизирующее излучение; -радиоактивный распад; -ультрафиолетовое излучение; -моделированное радиоизлучение и электромагнитные поля; -чрезмерно высокая или низкая температура. Химические мутагены -окислители и восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода); -алкилирующие агенты (например, иодацетамид); -пестициды (например гербициды, фунгициды); -некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты); -продукты переработки нефти; -органические растворители; -лекарственные препараты (например, цитостатики, препараты ртути, иммунодепрессанты). К химическим мутагенам условно можно отнести и ряд вирусов (мутагенным фактором вирусов являются их нуклеиновые кислоты — ДНК или РНК). Биологические мутагены -специфические последовательности ДНК — транспозоны; -некоторые вирусы (вирус кори, краснухи, гриппа); -продукты обмена веществ (продукты окисления липидов); антигены некоторых микроорганизмов Важное значение для ограничения неблагоприятных последствий генных мутаций имеют естественные антимутационные барьеры. Одним из них является парность хромосом в диплоидных наборах хромосом эукариот, которая препятствует проявлению рецессивных мутаций у гетерозиготных особей. Главным антимутационным барьером рассматривается выработавшая в процессе эволюции способность к репарации наследственного материала. Её сущность - в устранении из наследственного материала клетки изменённого участка. Различают 3 системы репарации генетического материала: эксцизионная репарация (репарация путём «вырезания»): Механизм эксцизионной репарации заключается в ферментативном разрушении изменённого участка молекулы ДНК с последующим восстановлением на этом отрезке нормальной последовательности нуклеотидов. Фоторепарация - заключается в расщеплении ферментом (дезоксирибо-пиримидинфотолиазой), активируемым видимым светом, циклобутановых димеров, возникающих в ДНК под действием ультрафиолетового излучения. пострепликативная репарация - «включается» тогда, когда эксцизионная репарация «не справляется» с устранением всех повреждений, возникших в ДНК до её репликации. При репликации во второй спирали ДНК возникают бреши - однонитевые пробелы, соответствующие изменённым нуклеотидам первой спирали. Бреши заполняются участками цепи с нормальной последовательностью нуклеотидов уже в ходе пострешгикативной репарации при участии ДНК-полимеразы.

22. Мутационная изменчивость. Классификация, характеристика и биологическое значение мутаций. Примеры у человека.

Мутационная изменчивость - изменчивость, вызванная возникновением мутации. Мутации - наследственные изменения признака, органа или свойства, обусловленные изменениями в строении хромосом. Классификации мутаций: По фенотипу: 1. Морфологические - изменяется характер роста и изменение органов. К морфологическим относятся мутации, ведущие к видимым изменениям фенотипа. Например, рецессивная мутация по гену white у дрозофилы в гомозиготном состоянии обусловливает белую окраску глаз, в то время как доминантная аллель гена дикого типа контролирует красную окраску глаз, присущую мухам из природных популяций. 2. Физиологические - повышается (понижается) жизнеспособность. К физиологическим относятся мутации, влияющие на жизнедеятельность организмов, их развитие, ведущие к нарушению таких процессов, как кровообращение, дыхание, умственная деятельность у человека, поведенческие реакции и т.п.Например, гемофилия - наследственное заболевание, связанное с нарушением процесса свёртывания крови. 3. Биохимические - тормозят или изменяют синтез определенных химических веществ в организме. Биохимические мутации представляют собой обширную группу, объединяющую все случаи изменения активности ферментов от их полного выключения до включения в норме неактивных метаболических путей. Примером может служить фенилкетонурия. К биохимическим относятся и различные мутации, нарушающие синтез ферментов, участвующих в репликации ДНК, репараций ее повреждений, транскрипции и трансляции генетического материала. По генотипу: 1. Генные - изменение структуры молекулы ДНК на участке определенного гена, кодирующего синтез соответствующей белковой молекулы. Результатом генной мутации у человека являются такие заболевания, как серповидно-клеточная анемия, дальтонизм, гемофилия. Вследствие генной мутации возникают новые аллели генов, что имеет значение для эволюционного процесса. 2. Хромосомные - изменение структуры хромосом, связанное с разрывом хромосом (при воздействии на ядро радиации или химических веществ). Мутации этого рода связаны с перестройками хромосом и нарушением их структуры. Различают следующие типы хромосомных мутаций: нехватки, делеции, дупликации, инверсии, транслокации и др. Делеции. В этом случае теряется участок в середине хромосомы. Крупные делеции обычно приводят к летальному исходу. Дупликации. При дупликации происходит удвоение какого-либо участка хромосомы. При удвоении участка изменяются и признаки, контролируемые этими генами. Обычно дупликация не оказывает сильного влияния на фенотип особи Инверсии. Возникают при разрыве хромосом одновременно в двух местах с сохранением внутреннего участка, который воссоединяется с этой же хромосомой после поворота на 180. Инверсия не влияет на фенотип особи, но при этом нарушается конъюгация гомологичных хромосом в профазе мейоза. Транслокации - обмен участками внутри хромосомы или между негомологичными хромосомами. Транслокации не изменяют числа генов в генотипе и не всегда проявляются фенотипически, но у гетерозиготных по транслокации особей нарушается конъюгация гомологичных хромосом и образуются нежизнеспособные гаметы 3. Геномные - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом. Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией. Полиплоиды - это организмы, все клетки которого содержат кратно увеличенное число хромосом. В зависимости от кратности увеличения их числа выделяют несколько типов полиплоидов. Мутация типа полиплоидии типична для растительных организмов. У животных увеличением числа хромосом приводит к серьезным нарушениям и летальному исходу. У человека и животных полиплоидия вызывает гибель плода. Гетероплоиды не кратное увеличение набора организма. По отношению к возможности наследования: 1. Генеративные - происходят в половых клетках, наследуются. 2. Соматические - происходят в соматических клетках, не наследуются. По локализации в клетке: 1. Ядерные - мутация возникла в генетическом материале клетки - ядре, нуклеотиде (в случае прокариот); 2. Цитоплазматические - мутация возникла в цитоплазме, причем они появляются в составе цитоплазматических ДНК-содержащих структур: хлоропластов, митохондрий, плазмид.

8. Закономерности наследования. Теория множественных аллелей. Характер взаимодействия аллелей в детерминации групп крови системы ABO у человека. Возможные генотипы по системе ABO. Наследование резус-фактора у человека

Основные закономерности открыты Менделем в 1865 году, после были переоткрыты в 1900 году Фризом, Корренсом и Чермаком. • развитие признаков зависит от передачи потомкам наследственных задатков; • указанные задатки передаются в ряду поколений, не утрачивая своей индиви¬дуальности; • наследственные задатки, контролирующие развитие конкретного признака, парные — один из них переходит к потомку от материнского, второй — от отцовского организма; в функциональном отношении эти задатки проявляют свойства доминантности и рецессивности; • в процессе образования половых клеток парные наследственные задатки попадают в разные гаметы (закон чистоты гамет); восстановление пар таких задатков происходит в результате оплодотворения; • материнский и отцовский организмы в равной мере участвуют в передаче своих наследственных задатков потомку. Множественный аллелизм - это присутствие в генофонде вида более двух аллелей данного гена. У человека, как и у других представителей органического мира, множественный аллелизм свойствен многим генам. Так, три аллеля гена I определяют групповую принадлежность крови по системе АВ0 (IA, IB, I0). Два аллеля имеет ген, обусловливающий резус- принадлежность. Более ста аллелей насчитывают гены α- и β-полипептидов гемоглобина. Причиной множественного аллелизма являются случайные измененияструктуры гена (мутации), сохраняемые в процессе естественного отбора в генофонде популяции. Многообразие аллелей, рекомбинирующихся при половом размножении, определяет степень генотипического разнообразия среди представителей данного вида, что имеет большое эволюционное значение, повышая жизнеспособность популяций в меняющихся условиях их существования. Если ни одного из антиген нет, то у человека первая (нулевая) группа крови. Присутствие антигена А дает вторую группу, антигена В - третью, совместное их присутствие обусловливает развитие четвертой группы. Сделано предположение, что нулевая группа зависит от рецессивного гена, обозначаемого через i, над ним доминирует как ген IA, дающий вторую группу, так и ген Iв, дающий третью группу. Гены IA и IB вместе дают четвертую группу крови. Возможные генотипы по системе ABO. В наследовании групп крови есть несколько очевидных закономерностей: 1. Если хоть у одного родителя группа крови I(0), в таком браке не может родиться ребёнок с IV(AB) группой крови, вне зависимости от группы второго родителя. 2. Если у обоих родителей I группа крови, то у их детей может быть только I группа. 3. Если у обоих родителей II группа крови, то у их детей может быть только II или I группа. 4. Если у обоих родителей III группа крови, то у их детей может быть только III или I группа. 5. Если хоть у одного родителя группа крови IV(AB), в таком браке не может родиться ребёнок с I(0) группой крови, вне зависимости от группы второго родителя. 6. Наиболее непредсказуемо наследование ребенком группы крови при союзе родителей со II и III группами. Их дети могут иметь любую из четырёх групп крови. Резус передается по Менделевски

25. Болезни с наследственной предрасположенностью. Понятие о мультифакториальных заболеваниях.

Наследственные болезни человека - обусловлены патологическими мутациями, которые передаются из поколения в поколение. Эти мутации могут быть локализованы как в половых хромосомах (X или Y), так и в обычных. В первом случае характер наследования заболеваний различается у мужчин и женщин, во втором - пол не будет иметь значения в закономерностях наследования генетических мутаций. Наследственные болезни разделяют на две группы: хромосомные и генные. Генные заболевания, в свою очередь, разделяют на моногенные и мультифакториальные. Мультифакториальные заболевания- обусловлены комбинированным действием неблагоприятных факторов окружающей среды и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию. К этой группе заболеваний относятся подавляющее большинство хронических болезней человека с поражением сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной и других систем. К этой группе заболеваний можно отнести и ряд инфекционных болезней, чувствительность к которым во многих случаях также генетически детерминирована.

4. Генные мутации. Классификация. Мутон. Возможные механизмы возникновения и последствия генных мутаций. Примеры генных болезней у человека.

Не устранённые и/или неисправленные изменения химической структуры генов, воспроизводимые в последующих циклах репликации и повторяющиеся у потомков в виде измененных вариантов признака, называют генными мутациями. Классификация мутаций: Делеция - утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика. Синдром Лежена. Инсерции — вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена. Трансверсии — замена пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов. Транзиции — замена одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона. По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс-мутации. Нейтральная мутации (молчащая мутация) — мутация не имеет фенотипического выражения (например, в результате вырожденности генетического кода). Миссенс-мутация — замена нуклеотида в кодирующей части гена — приводит к замене аминокислоты в полипептиде. Нонсенс-мутация — замена нуклеотида в кодирующей части гена — приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции. Регуляторная мутация — мутация в 5'- или З'-нетранслируемых областях гена, такая мутация нарушает экспрессию гена. Динамические мутации — мутации, обусловленные увеличением числа три-нуклеотидных повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм. Мутон - наименьшая единица мутационного процесса, представляющая собой отдельно взятый нуклеотид или пару нуклеотидов. Мутации по типу замены нуклеотидов происходят в силу разных причин. Одна из них - изменяется азотистое основание нуклеотида, уже встроенного в молекулу ДНК. Если это искажение не устраняется механизмами молекулярной репарации, то в результате репликаций оно становится достоянием обеих цепей ДНК. Т.о. нарушения процессов репликации и репарации - источник точечных мутаций. Генные мутации по типу сдвига «рамки считывания» чаще спонтанны. Однако их число возрастает при действии некоторых химических соединений, в частности акридиновых. Рентгеновские лучи могут вызывать делеции. Последствия. Большинство изменений фенотипически неблагоприятно - вредные генные мутации. Среди них выделяют летальные (несовместимы с жизнью) и полулетальные мутации (стерильные особи или не доживают до половой зрелости). Редко случаются изменения генов с благоприятными последствиями - полезные генные мутации. Известны нейтральные генные мутации, не сказывающиеся на жизнеспособности и репродуктивном потенциале. Примеры: 1. Гемофилия 2. Синдром Марфана 3. Альбинизм 4. Серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия) - генная миссенс мутация, обусловленная заменой глютаминовой к-ты на валин. Эритроциты приобретают форму серпа. 5. ФКУ (фенилкетонурия)

20. Нехромосомная наследственность. Митохондриальный геном. Митохондриальные болезни. Особенности их наследования.

Нехромосомная наследственность — передача в ряду поколений генов, локализованных вне ядра. Для нехромосомного наследования нередко характерны сложные картины расщепления, не согласующиеся с законами Менделя. Часто этот тип наследования также называют цитоплазматическим наследованием, понимая под этим наследование генов, расположенных не только в самой цитоплазме, но и органеллах клетки, имеющих собственную ДНК (пластид, митохондрий), а также инородных генетических элементов (например, вирусов), поэтому его следует отличать от собственно цитоплазматического наследования, при котором наследственные признаки детерминируются не органеллами, а самой цитоплазмон. Цитоплазматической ген - Плазмон. Структурно-функциональные особенности митохондриального генома состоят в следующем: 1. Установлено, что мт-ДНК передается от матери всем ее потомкам и от ее дочерей всем последующим поколениям, но сыновья не передают свою ДНК (т.е. материнское наследование). 2. Отсутствие комбинативной изменчивости — мт-ДНК принадлежит только одному из родителей, следовательно, рекомбинационные события, характерные для ядерной ДНК в мейозе, отсутствуют, а нуклеотидная последовательность меняется из поколения в поколение только за счет мутаций. 3. Мт-ДНК не имеет интронов (большая вероятность, что случайная мутация поразит кодирующий район ДНК), защитных гистонов и эффективной ДНК-репарационной системы — все это определяет в 10 раз более высокую скорость мутирования, чем в ядерной ДНК. 4. Внутри одной клетки могут сосуществовать одновременно нормальные и мутантные мт-ДНК —явление гетероплазмии. 5. В мт-ДНК транскрибируются и транслируются обе цепи, а по ряду характеристик генетический код мт-ДНК отличается от универсального (УГA кодирует триптофан, AУA кодирует метионин, AГA и AГГ являются стоп-кодонами). Эти свойства и функции мт-генома сделали исследование изменчивости нуклеотидной последовательности мт-ДНК неоценимым инструментом для врачей, судебных медиков, биологов-эволюционистов, представителей исторической науки в решении своих специфических задач. Дальнейшее систематическое выявление мутаций мт-генома человека привело к формированию концепции митохондриальных болезней (МБ). В настоящее время патологические мутации мт-ДНК открыты в каждом типе митохондриальных генов. Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций. Синдром Пирсона (Pearson syndrome) характеризуется сидеробластной анемией и дисфункцией поджелудочной железы — как ее экзокринного аппарата, что проявляется недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, так и эндокринного, что ведет к нарушению выработки инсулина и диабету.

3. Закономерности наследования. Генотип и фенотип (определение). Понятие об аллельных генах. Их локализация в хромосомах. Характер взаимодействия аллельных генов при доминировании (пример). Характер взаимодействия аллельных генов при промежуточном проявлении признака (пример).

Основные закономерности открыты Менделем в 1865 году, после были переоткрыты в 1900 году Фризом, Корренсом и Чермаком. • развитие признаков зависит от передачи потомкам наследственных задатков; • указанные задатки передаются в ряду поколений, не утрачивая своей индиви¬дуальности; • наследственные задатки, контролирующие развитие конкретного признака, парные — один из них переходит к потомку от материнского, второй — от отцовского организма; в функциональном отношении эти задатки проявляют свойства доминантности и рецессивности; • в процессе образования половых клеток парные наследственные задатки попадают в разные гаметы (закон чистоты гамет); восстановление пар таких задатков происходит в результате оплодотворения; материнский и отцовский организмы в равной мере участвуют в передаче своих наследственных задатков потомку. Аллельный ген - ген расположенный в одинаковых местах гомологичных хромосом. Отвечают за развитие альтернативных признаков. Виды аллельных взаимодействий: • полное доминирование, • неполное доминирование, • кодоминирование, • аллельное исключение. Полное доминирование - вид взаимодействия аллельных генов, когда фентоип гомозиготы доминанты, не отличается от гетерозиготы. Пример: цвет волос у человека(кроме рыжих), цвет глаз Неполоное доминирование - вид взаимодействия аллельных генов, когда фенотип гетерозиготные организмы отличаются от гомозиготных родительских особоей. Пример: окраска ночной красавицы. Прямые и вьющиеся волосы у человека. Кодоминирование - способность взаимодействия аллельных генов, при котором проявляется активность обоих генов, а в фенотипе сочетаются признаки характерные для гомозигот. Нарпимер, 4 группа крови. Аллельное исключение - вид взаимодействия аллельных генов, при котором в разных клетках одного и того же организма фенотипически проявляются разные аллели. В результате возникает мозаицизм.

1. Закономерности наследования. Понятие о неаллельных генах. Их локализация в хромосомах. Эпистаз и Комплементарность как отражение взаимодействия неаллельных генов (определение, пример). Плейотропия (определение, пример).

Основные закономерности открыты Менделем в 1865 году, после были переоткрыты в 1900 году Фризом, Корренсом и Чермаком. • развитие признаков зависит от передачи потомкам наследственных задатков; • указанные задатки передаются в ряду поколений, не утрачивая своей индиви¬дуальности; • наследственные задатки, контролирующие развитие конкретного признака, парные — один из них переходит к потомку от материнского, второй — от отцовского организма; в функциональном отношении эти задатки проявляют свойства доминантности и рецессивности; • в процессе образования половых клеток парные наследственные задатки попадают в разные гаметы (закон чистоты гамет); восстановление пар таких задатков происходит в результате оплодотворения; • материнский и отцовский организмы в равной мере участвуют в передаче своих наследственных задатков потомку. Неаллельный ген - ген расположенный в разных локусах гомологичных и не гомологичных хромосом. Кодируют разные белки. В задачах они обозначаются разными буквами (A, B, C). Эпистаз — тип взаимодействия, при котором наблюдается подавление действия одного гена другим, неаллельным ему. Подавляющий ген называется эпистатическим геном (геном супрессором или ингибитором), а подавляемый — гипостатическим. Различают эпистаз доминантный (доминантный аллель одного гена подавляет проявление доминантных аллелей другого гена) и рецессивный (рецессивный аллель подавляет проявление доминантных аллелей другого гена только в гомозиготном состоянии). Пример - наследование окраски зерен у овса. Комплементарность — тип взаимодействия, при котором два неаллельных гена, обычно доминантных, находясь одновременно в генотипе, приводят к формированию нового проявления признака. У человека для образования некоторых признаков необходимо комплементарное взаимодополняющее действие генов. Пример: формирование нормального слуха, синтез гемоглобина Плейотропия — явление множественного действия гена. Выражается в способности одного гена влиять на несколько фенотипических признаков. Таким образом, новая мутация в гене может оказать влияние на некоторые или все связанные с этим геном признаки. Примером плейротропии у человека может быть синдром Морфана(«паучьи пальцы»). Вызывает удлинения пальцев, дефект хрусталика и врожденные пороки сердца. А так же рыжий цвет волос, веснушки.

7. Закономерности наследования. Понятие о неаллельных генах. Их локализация в хромосомах. Эпистаз и гипостаз как отражение взаимодействия неаллельных генов (пример). Комплементарность (определение, пример). Плейотропия (определение, пример).

Основные закономерности открыты Менделем в 1865 году, после были переоткрыты в 1900 году Фризом, Корренсом и Чермаком. • развитие признаков зависит от передачи потомкам наследственных задатков; • указанные задатки передаются в ряду поколений, не утрачивая своей индиви¬дуальности; • наследственные задатки, контролирующие развитие конкретного признака, парные — один из них переходит к потомку от материнского, второй — от отцовского организма; в функциональном отношении эти задатки проявляют свойства доминантности и рецессивности; • в процессе образования половых клеток парные наследственные задатки попадают в разные гаметы (закон чистоты гамет); восстановление пар таких задатков происходит в результате оплодотворения; • материнский и отцовский организмы в равной мере участвуют в передаче своих наследственных задатков потомку. Неаллельный ген - ген расположенный в разных локусах гомологичных и не гомологичных хромосом. Кодируют разные белки. В задачах они обозначаются разными буквами(A, B, C). Эпистаз — тип взаимодействия, при котором наблюдается подавление действия одного гена другим, неаллельным ему. Подавляющий ген называется эпистатическим геном (геном супрессором или ингибитором), а подавляемый — гипостатическим. Различают эпистаз доминантный (доминантный аллель одного гена подавляет проявление доминантных аллелей другого гена) и рецессивный (рецессивный аллель подавляет проявление доминантных аллелей другого гена только в гомозиготном состоянии). Пример - наследование окраски зерен у овса. Гипостаз - взаимодействие неалельных генов, при котором доминантный ген одной аллельной пары подавляется эпистатическим геном из другой аллельной пары. Если ген А подавляет ген В (А>В), то по отношению к гену В взаимодействие неаллельных генов называется гипостазом, а по отношению к гену А - эпистазом. Комплементарность — тип взаимодействия, при котором два не-аллельных гена, обычно доминантных, находясь одновременно в генотипе, приводят к формированию нового проявления признака. У человека для образования некоторых признаков необходимо комплементарное взаимодополняющее действие генов. Пример: формирование нормального слуха, синтез гемоглобина Плейотропия — явление множественного действия гена. Выражается в способности одного гена влиять на несколько фенотипических признаков. Таким образом, новая мутация в гене может оказать влияние на некоторые или все связанные с этим геном признаки. Примером плейротропии у человека может быть синдром Морфана(«паучьи пальцы»). Вызывает удлинения пальцев, дефект хрусталика и врожденные пороки сердца. А так же рыжий цвет волос, веснушки.

24. Формирование пола у человека и его нарушения.

Пол - совокупность морфологических и физиологических особенностей организма, обеспечивающих половое размножение. При рассмотрении половых отличий организмов следует различать следующие понятия: 1. Генетический пол (хромосомное определение пола) - определяется наличием в соматических клетках определенных половых хромосом 2. Первичное определение (детерминация) пола - зависит от формирования в организме половых желез (гонад): семенников или яичников 3. Вторичное определение пола - характеризуется появлением наружных половых органов и вторичных половых признаков На формирование пола и нормальное развитие половой системы оказывают влияние: 1. Наличие Y-хромосомы в клетках эмбриона 2. Образование гормонов (мужских и женских половых, антимюллерова), которые влияют на формирование половых органов 3. Наличие функционально активных рецепторов, через которые гормоны реализуют свое действие. Нарушение формирования пола Синдром тестикулярной феминизации Синдром Шершевского-Тернера(46, X0) Синдром Клайнфельтера(46, XXY) Также увелечение количества X хромосм, от одной до 4

27. Пренатальная диагностика наследственных болезней. Скрининг-программы новорожденных для выявления наследственных нарушений обмена веществ.

Пренатальная диагностика: (1) выявление у плода тяжелой наследственной или врожденной патологии; (2) выработка рекомендаций по тактике ведения беременности; (3) медико-генетическое прогнозирование будущего потомства; (4) помощь в проведении новорожденным своевременных профилактических и лечебных мероприятий. Скрининг новорожденных — это анализ крови, позволяющий провести раннюю диагностику как минимум 50 врожденных заболеваний. Метод является самым точным на сегодняшний день способом ранней диагностики генетически обусловленных патологий. Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

Сцепленное наследование генов. Группы сцепления. Карты хромосом и методы их составления. Хромосомная теория наследственности. Сцепленное наследование признаков. Примеры сцепленного наследования признаков у человека.

Сцепленное наследование — наследование признаков, гены которых локализованы в одной хромосоме. Сила сцепления между генами зависит от расстояния между ними: чем дальше гены располагаются друг от друга, тем выше частота кроссинговера и наоборот. Полное сцепление — разновидность сцепленного наследования, при которой гены анализируемых признаков располагаются так близко друг к другу, что кроссинговер между ними становится невозможным. Неполное сцепление — разновидность сцепленного наследования, при которой гены анализируемых признаков располагаются на некотором расстоянии друг от друга, что делает возможным кроссинговер между ними. Группа сцепления — гены, локализованные в одной хромосоме и наследующиеся совместно. Количество групп сцепления соответствует гаплоидному набору хромосом. Генетической картой хромосомы называется схема относительного расположения генов, входящих в состав одной хромосомы и принадлежащих к одной группе сцепления. Для составления хромосомной карты необходимо определить число групп сцепления, затем принадлежность гена к той или иной группе сцепления и, наконец, расположение гена в хромосоме по отношению к другим генам. На первом этапе картирования определяют принадлежность гена к той или иной группе сцепления. Второй этап картирования подразумевает определение положения гена на хромосоме. Для этого подсчитывают расстояние между этим геном и уже известными, маркерными генами. Частая рекомбинация между расположенными далеко друг от друга генами может привести к увеличению числа кроссоверных организмов в потомстве анализирующего скрещивания до 50%, имитируя независимое наследование изучаемых признаков. Хромосомная теория наследственности — теория, согласно которой передача наследственной информации в ряду поколений связана с передачей хромосом, в которых в определённой и линейной последовательности расположены гены. — это совместное наследование генов, расположенных в одной и той же хромосоме. • Гены локализованы в хромосомах. При этом различные хромосомы содержат неодинаковое число генов. Кроме того, набор генов каждой из негомологичных хромосом уникален. • Аллельные гены занимают одинаковые локусы в гомологичных хромосомах. • Гены расположены в хромосоме в линейной последовательности. • Гены одной хромосомы образуют группу сцепления, то есть наследуются преимущественно сцепленно (совместно), благодаря чему происходит сцепленное наследование некоторых признаков. Число групп сцепления равно гаплоидному числу хромосом данного вида (у гомогаметного пола) или больше на 1 (у гетерогаметного пола). • Сцепление нарушается в результате кроссинговера, частота которого прямо пропорциональна расстоянию между генами в хромосоме (поэтому сила сцепления находится в обратной зависимости от расстояния между генами). • Каждый биологический вид характеризуется определенным набором хромосом — кариотипом. Сцепленное наследование признаков - — это совместное наследование генов, расположенных в одной и той же хромосоме. Примеры при сцеплении с полом дальтонизм, гемофилия, гипертрихоз, раннее облысение, миопатия Дюшенна (Х хромосома), судорожные расстройства, фенилкетонурия, сахарный диабет (У хр)

2. Хромосомные мутации. Классификация. Возможные механизмы возникновения и последствия хромосомных мутаций. Примеры у человека

Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. При них последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу, что пагубно сказывается на нормальном развитии организма. Внутрихромосомные аберрации — аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся делеции, инверсии и дупликации. Делеция — утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика. Синдром Лежена. Инверсия — встраивание фрагмента хромосомы на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается порядок расположения генов. Инверсия возможно парацентрическая и перецентрическая - в зависимости от локации инверсии. Дупликация — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы. Пример: трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития Транспозиции - это перемещение участка хромосом. образование кольцевых хромосом - в этом случае слипаются концы хромосом, образуя кольцо. При репликации возможно разрушение кольцевых хромосом. Межхромосомные аберрации — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций. Различают три варианта транслокаций: • реципрокные - обмен фрагментами двух хромосом), • нереципрокные - перенос фрагмента одной хромосомы на другую), • робертсоновские(центрическое слияние) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч, в результате образуется одна метацентрическая хромосома вместо двух акроцентрических. Изохромосомные аберрации — образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое название — центрическое соединение). Механизмы: Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация. Делеция или дупликация возникает из-за нарушение кроссинговера, кольцевые из-за коньюгации в пределах одной хромосомы Примеры: 1.Синдром Дауна (в том случае, когда лишняя 21-я хромосома целиком транслоцирована на другую). 2. Синдром «кошачьего крика» (возникает оно из-за частичной моносомии по короткому плечу хромосомы 5, обусловленной делецией). У большей части страдающих этим синдромом отмечается изменение строения черепа: уменьшение мозгового отдела, лунообразная форма лица. Ушные раковины при синдроме «кошачьего крика» обычно расположены низко. Иногда у больных отмечаются врожденные патологии сердца или других органов. Характерным признаком также становится умственная отсталость. Дети, страдающие этой болезнью, имеют характерный плач, который напоминает кошачье мяуканье. 3. Синдром Патау(46XX(5p-)) 4. Синдром Эдвардса(46 XX(18+)).

11. Хромосомный и геномный уровни организации генетического материала. Кариотип. Методы изучения кариотипа. Денверская и Парижская классификация хромосом.

Хромосомный уровень организации наследственного материала характеризуется особенностями морфологии и функций хромосом. Роль хромосом в передаче наследственной информации была доказана благодаря: 1) открытию хромосомного определения пола, 2) установлению групп сцепления генов, соответствующих числу хромосом, 3) построению генетических и цитологических карт хромосом. Геном - это гаплоидный набор хромосом (одинарный). Геномный уровень организации наследственного материала, объединяющий всю совокупность хромосомных генов, является эволюционно сложившейся структурой, характеризующейся относительно большей стабильностью, нежели генный и хромосомный уровни. Результат генотипа - фенотип. Денверская классификация - учитывает размеры, учитывает их форму, положение центромеры и наличие вторичных перетяжек и спутников хромосом • К группе A относят 1-3 хромосомы. Это большие метацентрические и субметацентрические хромосомы, их центромерный индекс от 38-49. • Группа B (4 и 5 пары). Это большие субметацентрические хромосомы • Группа C (6-12 пары). Хромосомы среднего размера, субметацентрические. К этой группе относят и Х-хромосому. • Группа D (13-15 пары). Хромосомы акроцентрические, сильно отличаются от всех других хромосом человека • Группа E (16-18 пары). Относительно короткие, метацентрические или субметацентрические • Группа F (19-20 пары): две короткие, субметацентрические хромосомы • Группа G (21-22 пары): это маленькие акроцентрические хромосомы. К этой группе относят и Y-хромосому. Парижская классификация хромосом В основе лежат методы специальной дифференциальной их окраски, при которой каждой хромосоме выявляется характерный только для нее порядок чередования поперечных светлых и темных сегментов. Различные типы сегментов обозначают по методам, с помощью которых они выявляются наиболее отчетливо (Q-сегменты, G-сегменты, Т-сегменты, S-сегменты). Каждая хромосома человека содержит свойственную только ей последовательность полос, что позволяет идентифицировать каждую хромосому. Хромосомы спирализованы максимально в метафазе, менее спирализованы в профазе и прометафазе, что позволяет выделить большее число сегментов, чем в метафазе. Именно благодаря этой классификации были введены обозначение мутаций, таких как: делеция, инверсия, и другие. А так же были установлены субсегменты ,обозначаемые буквой «p». Кариотип - диплоидный набор соматических клеток. Он характеризуется числом, формой, размерами хромосом. В зависимости от целей исследования различают прямые и непрямые методы исследования хромосом. Прямые методы подразумевают приготовление препаратов из свежеполученного материала после специальных обработок. Эти методы применяются при исследовании тканей, обладающих высокой митотической активностью (костный мозг, клетки лимфатических узлов, ткани эмбриона на ранних стадиях развития и хорион/плацента на любом сроке беременности) и при исследовании мейотических хромосом. Непрямые методы включают получение препаратов хромосом из любой ткани после стимулирования пролиферации клеток в культуральных условиях в течение времени - от нескольких часов (кратковременные органные культуры) до нескольких лет (перевиваемые клеточные культуры).

9. Количественная и качественная специфика проявления генов в признаках. Пенетрантность (определение, пример). Экспрессивность (определение, пример). Плейотропия (определение, пример). Полимерия (определение, пример). Генокопии (определение, пример). Примеры у человека.

Экспрессивность - Степень проявления фенотипа. Экспрессивность подчиняется законам распределения Гаусса (некоторые в малом или среднем количестве). В основе изменчивости экспрессивности лежат и генетические факторы, и факторы внешней среды. Экспрессивность - очень важный показатель фенотипического проявления гена. Количественно ее степень определяют, используя статистический показатель. Пенетрантность - количество особей (%), проявляющих в фенотипе данный ген, по отношению к количеству особей, у которых этот признак мог бы проявиться. Пенетрантность свойственна проявлению многих генов. У группы крови 100%-ная пенетрантность Плейотропия — явление множественного действия гена. Выражается в способности одного гена влиять на несколько фенотипических признаков. Таким образом, новая мутация в гене может оказать влияние на некоторые или все связанные с этим геном признаки. Примером плейротропии у человека может быть синдром Морфана(«паучьи пальцы»). Вызывает удлинения пальцев, дефект хрусталика и врожденные пороки сердца. А так же рыжий цвет волос, веснушки. Генокопия- термин в 1957 г. Предложил немецкий генетик Нахтсхейм. Обозначает сходные изменения одного и того же признака под влиянием разных неаллельных генов, которые иногда называют миметическими генами гетерогенной группы. Фенилкетонурия (недостаток фенилаланина) вызывается не только отсутствием фенилаланингидроксоксилазы, но и благодаря другим факторам. При полимерии экспрессивность признака контролируют сразу несколько генов

Медико-генетическое консультирование. Задачи, методы и этапы медико-генетического консультирования. Понятие о генетическом риске.

Эффективных способов лечения наследственных заболеваний нет, поэтому основная роль отводится профилактике. Медико-генетическое консультирование - это один из видов специализированной помощи населению, направленный в первую очередь на предупреждение появления в семье детей с наследственной патологией. Консультирование (задачи) включает 3 этапа: 1. Уточнение диагноза (генетический анализ) 2. Прогноз потомства (теоретические расчеты, эмпирические данные). На этом этапе проводят проспективное (на ранних сроках) и ретропроспективное (после рождения). Генетический риск - это вероятность появления определенной наследственной патологии у обратившегося за консультацией или у его потомков. Риск до 5% - низкий, до 10% повышенный в легкой степени, средний - до 20%. Средний риск и выше - противопоказание к зачатию. 3. Врач объясняет степень риска и дает рекомендации. Показаниями для медико-генетического консультирования являются: 1) рождение ребенка с врожденным пороком развития; 2) установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье в широком смысле слова; 3) задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; 4) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5) близкородственные браки; 6) воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес. беременности; 7) неблагополучное протекание беременности.

26. Медико-генетические аспекты семьи. Медико-генетическое консультирование. Инвазивные и неинвазивные методы пренатальной диагностики. Обоснования для применения инвазивных методов.

Эффективных способов лечения наследственных заболеваний нет, поэтому основная роль отводится профилактике. Медико-генетическое консультирование - это один из видов специализированной помощи населению, направленный в первую очередь на предупреждение появления в семье детей с наследственной патологией. Консультирование (задачи) включает 3 этапа: 1. Уточнение диагноза (генетический анализ) 2. Прогноз потомства (теоретические расчеты, эмпирические данные). На этом этапе проводят проспективное (на ранних сроках) и ретропроспективное (после рождения). Генетический риск - это вероятность появления определенной наследственной патологии у обратившегося за консультацией или у его потомков. Риск до 5% - низкий, до 10% повышенный в легкой степени, средний - до 20%. Средний риск и выше - противопоказание к зачатию. 3. Врач объясняет степень риска и дает рекомендации. Инвазивные методы пренатальной диагностики - методы с нарушением ценности плода различной тяжести. Проводится реже, чем не инвазивные. Инвазивные методы пренатальной диагностики: • Биопсия хориона • Плацентоцентез (поздняя биопсия хориона) • Амниоцентез (забор околоплодных вод) • Кордоцентез (забор крови из пуповины) ПОКАЗАНИЯ Основные показания к инвазивной пренатальной диагностике: • старший репродуктивный возраст супругов (для женщин 35 лет и старше, для мужчин - 50 лет и старше); • наличие у плода аномалий развития, при которых возможна успешная хирур¬гическая коррекция (омфалоцеле, диафрагмальная грыжа, порок сердца, расщелина губы и нёба и др.); • носительство одним из супругов сбалансированных хромосомных перестро¬ек, хромосомный мозаицизм; • носительство супругами мутаций генов моногенных заболеваний; • рождение ранее ребенка (плода) с хромосомными нарушениями, моногенны¬ми заболеваниям, пороками развития, задержкой психомоторного развития. Неинвазивные: • скрининг материнских сывороточных факторов • Ультразвуковое исследование плода, оболочек и плаценты • Сортинг (секвенирование) фетальных клеток