CURS 1

2.Receptori cuplati cu tirozin kinaze citosolice mecanism

-legarea hormonului la receptor -dimerizarea receptorului -interactioneaza cu proteine tirozin kinazice citosolice -le activeaza prin fosforilare -kinaza activeaza resturile de tyr ale receptorului activandu-l -receptorul va activa la randul sau alte proteine tirozin kinaze citosolice care realizeaza diferite activitati metabolice

2.Receptori cuplati cu tirozin kinaze citosolice

-nu au activitate catalitica intrinseca -actioneaza astfel interferonii, citokinele, prolactina, hormonul de crestere

cum se mentin valorile de ca?

-prin pompe de ca care scot afara ca -prin functionarea unor mecanisme care baga ca in reticul sarcoplasmic, mitocondrie

A.Sistemul adenilat ciclazei componente

-receptor hormonal -proteine Gs, Gi -adenilat ciclaza -fosfodiesteraza

B.Sistemul fosfolipazei C

-receptori hormonali -proteine Gp -fosfolipaza C -protein kinaza C

complexul Ca-calmodulina roluri

-regleaza contractia mm netezi -activeaza pompa de Ca din membrana plasmatica -regleaza activitatea unor protein kinaze modulatori ai altor enzime

Receptorul insulinic mecanism de actiune

-se leaga insulina la receptor -se autofosforileaza resturi de tyr ale receptorului in prezenta atp din domeniul catalitic citosolic al subunitatilor beta -proteine citosolice specifice detecteaza autofosforilarea IRS1-4 -au aceeasi structura dar distribuite diferit in functie de tesut

Mecanism de actiune

-se schimba GDP cu GTP din mediu, cu formarea subunitatii alfa GTP forma activa -subunitatea alfa GTP a tuturor prot G are activitate hidrolazica proprie -enzima toxina holerica inhiba activitate GTP-azei, astfel se produce in continuare AMPc si este stimulata activitatea pompei de Na/K care va elimina Na si H2O

4.Receptori care se leaga de proteine G

-specifici pentru serotonina, glucagon, epinefrina -contin 7 segmente alfa helix transmembranare(asemanator cu receptorul b adrenergic) cu capatul amino extracelular si capatul carboxi spre partea citosolica

*MECANISMUL DE ACTIUNE LA HORMONILOR HIDROSOLUBILI*

1.receptori cu rol de canale ionice 2.receptori cuplati cu tirozin kinaze citosolice 3.receptori cu activitate enzimatica intrinseca 4.receptori care se leaga de proteine G

tipuri de proteine G

Gs-stimuleaza activitatea adenilat ciclazei(care va genera ca mesager secund AMPc) Gi-inhiba activitatea adenilat ciclaza Gp-stimuleaza activitatea fosfolipazei C

de cine depinde concentratia de AMPc?

de fosfodiesteraza si adenilat ciclaza

ce face IP3

determina eliberarea Ca din reticul endoplasmic in citosol

DAG

molecula liposolubila activeaza protein kinaza C

ce fel de nucleotide folosesc proteinele G?

nucleotide cu guanina GDP sau GTP

structura proteine G

structura oligomera cu 3 subunitati alfa, beta si gamma -alfa leaga nucleotidele GDP sau GTP si confera identitate proteine -beta inhiba alfa

receptori ptr hormoni hidrosolubili

sunt glicoproteine oligomere,multidomeniale, membranare cu specificitate si afinitate mare pentru un anumit ligand: -agonist-interactioneaza cu R si induce un raspuns hormonal -antagonist-nu induce raspuns hormonal(propanolul este beta blocant) h hidrosolubili modifica activitatea unor enzime si a unor factpri de transcriere

Factori de crestere ce actioneaza asupra unei varietati mai mare de tesut

-IGF -EGF -PDGF -FGF

Factori de crestere ce actioneaza cu specificitate inalta de tesut

-NGF -eritropoietina -limfokine

hormonii care au ca mesager secund IP3, DAG, Ca

-adrenalina prin receptori adrenergici alfa 1 -oxitocina -gastrina -colecistokinina

fosfolipaza C

-este activata de proteina Gp care catalizeaza hidroliza inozitolului 4,5-bisfosfatului(PIP2) -produsii de reactie sunt IP3 si DAG

adenilat ciclaza

-este enzima, membranara activata sau inhibata de prot Gs si Gi -catalizeaza reactie de formare a mesagerului secund AMPc de la ATP

protein kinaza AMPc dependenta structura

-este un tetramer format din 2 subunitati reglatorii(R) si 2 subunitati catalitice(C)

3.Receptori cu activitate tirozin kinazica intriseca

-fosforileaza resturi de tyr proprii sau ale unor prot tinta -fosforilarea tyr este asociata procesului de proliferare celulara -normal in cel mamiferelor doar unul din 3000 de aa fosforilati este tyr restul fiind serina si treonina -4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazica -agonistii sunt insulina si factorii de crestere

ACTIVAREA HORMONILOR

-in glanda producatoare(ex preproinsulina si prepropth) -in tesuturile periferice(T4 se activeaza la t3 in tesuturile tinta) -in sange(angiotensinogenul se activeaza la angiotensina 2, tesutul tinta fiind cortexul suprarenal)

Receptori cu activitate tirozin kinazica intriseca

-la legarea h de domeniul extracelular al receptorului se activeaza domeniul catalitic citosolic al lui r -proteinele care duc la diferentiere si proliferare celulara sunt activate prin fosforilarea resturilor de tyr din proteina tinta -mutatii la acest nivel sunt asociate cu cancerele

rezultate hormoni tiroidieni

-la nivelul membranei celulare stimuleaza patrunderea in celula a aminoacizilor cu radical hidrofob si a glucozei in celule -la nivel mitocondrial stimuleaza exprimarea unor gene mitocondriale

activitate reglatoare AMPc

-la pk se leaga de o prot reglatoare a unei gene -la ek activeaza protein kinaze specifice(ex protein kinaza A)

ce rol are ca?

acesta functioneaza ca mesager secund impreuna cu AMPc, GMPc, IP3, DAG sau independent

inhibitori ai adenilat ciclazei

adrenaliza prin receptorul alfa 2

receptori ptr hormoni liposolubili

au 2 domenii -pentru legarea la hormon -pentru legarea la o secventa specifica de ADN complexul H-R format influenteaza direct viteza de transcriere a unor gene

unde avem mai mult ca?

avem mai mult extracelular decat in citosol

protein kinaza C

enzima membrana cu mai multe izoforme unele sunt activate doar cu DAG altele necesita si Ca aceasta enzima are specificitate inalta pentru resturile de ser si tre

ce este calmodulina?

este o proteina formata din 148 aa in cantitate foarte mare

AMPc

este un nucleotid ciclic si functioneaza ca un mesager secund pentru unii hormoni

activatori ai adenilat ciclazei

glucagon, adrenalina prin receptori adrenergici beta 1 si 2, pth, acth

SOMATOSTATINA DUALITATE

hormon hipotalamic endocrin fata de adenohipofiza hormon paracrin sintetizat de cel D ale pancreasului asupra cel A si B

ADRENALINA DUALITATE

hormon paracrin-neurotransmitator hormon endocrin- hormon sistemic

CLASIFICARE HORMONI DUPA LOCUL SINTEZA

hormoni endocrini hormoni locali(care nu ajung in sange) pot fi paracrini si autocrini

transportul hormonilor in sange

hormonii hidrosolubili-circula liberi prin sange(hormonul liber nelegat este forma biologic activa) hormonii liposolubili-circula legati de proteine(serumalbuminele pot lega mai multi hormoni nespecific)

explicatie mecanism

initial intracelular avem receptorul combinat cu hsp dupa ce hormonul se leaga la R complexul HSP-R disociaza, iar complexul H-R ajunge in nucleu unde se va lega de o secventa sepcifica de ADN si va determina producerea unui ARNm care va sintetiza o prot specifica hormonul este apoi catabolizat in ficat iar R reutilizat

Receptorul insulinic

initial, este sintetizat sub forma unui singur polipeptid, dar apoi este clivat in 2 subunitati alfa si 2 beta care se asociaza prin punti disulfurice intr-un tetramer

1.Receptori cu rol de canale ionice

ionii trec prin membrana modificand potentialul electric de-a lungul membranei de ex acetilcolina la jonctiunea nerv muschi, aceasta se leag la un receptori ce permite sa migreze Na la int si sa iasa K

cum se realizeaza transducerea semnalelor

la h. hidrosolubili prin receptori membranari iar la cei liposolubuli prin receptori intracelulari

unde se afla proteine G?

pe partea citosolica a membranei

mesagerii secunzi

poarta informatia de la primul mesager(hormonul) -modifica activitatea unor prot -intervin in contractie sau permeabilitate celulara

ce face calmodulina?

poate lega pana la 4 molecule de calciu

cum este inactivat DAG?

prin hidroliza

2.Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieni

r pentru h sunt complexati cu un corepresor si legati la secvente specifice de ADN(TRE) complexul receptor-corepresor este un represor activ legarea h la r det disocierea corepresorului putand lega cu afinitate mare mai multi coactivatori rezultatul final este transcrierea genelor

1.Hormonii steroizi

receptorii au 2 situsuri: -de legare la hormon necovalent -de legare la adn -bogat in arg si lys care se leaga ionic cu secvente de adn numite hormon responsive element -bogat hys cys care se leaga cu zn si formeaza structuri de tip finger

fosfodiesteraza

se alfa in citosol si catalizeaza reactia de formare a AMP de la AMPc, fiind activata de insulina,calciu, prostaglandine si inhibata de h. tiroidieni, metilxantine, steroizi

protein kinaza AMPc dependenta mecanism

se leaga AMPc la subunitatile reglatorii cate 2 pentru fiecare subunitate raspunsul celular depinde de natura proteinele substrat pentru protein kinaze si de modul in care fosforilarea afecteaza functia proteinei