ГЛАВА 32 Патофізіологія кровоносних судин (Не дороблені)

У людини принципово можливими механіз мами підвищення рівня холестеролу в крові є такі:

1) надмірне надходження холестеролу в організм у складі їжі (аліментарна гіперхолестеролемія); 2) надто посилений синтез цієї сполуки в самому організмі; 3) порушення виведення холестеролу з організму в складі жовчі; 4) зменшення використання холестеролу периферичними клітинами.

Провідними патогенетичними лан ками менкебергівського склерозу є

(1) ушкодження гладких м'язових клітин (ГМК) артеріальної стінки і (2) кальцифікація медії.

Зростання плазмової концентрації ліпопротеїнових міцел цих типів може бути зумовлено

(а) збільшенням їх утворення, як правило, при великому надходженні в організм холестеролу і тригліцеридів (аліментарна гіперліпопротеїнемія), так і (б) порушенням їх вилучення з крові й утилізації клітинами периферич них тканин. Перший механізм пов'язаний з переїданням, надмірним вмістом жирів у раціоні людини, а в експерименті відтворюється введенням тва ринам холестеролу (класична модель М. Аніч- кова і С. Халатова) або тригліцеридів. Другий механізм є провідним у розвитку спадкового атеросклерозу, зокрема пов'язаного із сімейною гіперхолестеролемією (типом ІІа гіперліпопротеїнемій за класифіка цією ВООЗ, див. главу 25). В основі цієї недуги лежить збільшення в крові концентрації ЛПНГ, зумовлене спадковими порушеннями рецепторного апарату клітин, що забезпечує надходження й утилізацію ними зовнішнього холестеролу

III. Стадія атероми

- формування фіброліпідних бляшок. В атеросклеротичній фіброліпідній бляшці виділяють некротичний центр і фіброзну покришку (рис. 32.13). Некротичний центр складається із загиблих клітин, певної кількості ще живих пінистих клітин, кристалів холестеролу та відкладень солей кальцію. До складу фіброзної покришки входять гладкі м'язові клітини (ГМК), макрофаги, пінисті клітини, позаклітинні компоненти сполучної тканини - колаген, еластин, протеоглікани. Формування фіброзної покришки відбувається за участю ГМК, які на цьому етапі стають головними учасниками атерогенезу. Залучення ГМК артерій до атеросклеротичного процесу відбувається під впливом окЛПНГ і факторів росту, що вивільнюються ендотеліоцитами, макрофагами і тромбоцитами (рис. 32.14). Дія зазначених чинників на ГМК медії веде - через зміни експресії відповідних генів - до зміни фенотипу цих клітин: вони втрачають скорочувальні білки (актин і міозин) і на бувають здатності до (а) міграції, (б) проліферації, (в) ендоцитозу (г) синтезу компонентів сполучної тканини. Іншими словами, відбувається перетворення типових ГМК скорочуваль ного типу у модифіковані, здатні переходити із середнього шару артеріальної стінки в інтиму. Там вони і долучаються до атеросклеротичного процесу. Основна подія, що відбувається в інтимі артерій за участю модифікованих ГМК, - це проліферація.

Сьогодні виділяють три основні причини артеріосклерозу Менкеберга.

1 Старіння. Біологічний вік людини є чинником, від якого залежить розвиток склеротичних уражень судин. Дифузне відкладання солей кальцію в середній оболонці артерій можна виявити ще в грудному і дитячому віці, а після ЗО років медіакальциноз є постійною морфологічною знахідкою в аортальній стінці людини. Приблизно у третини людей віком менше 50 років ви являють кальцифікацію артерій. У жінок цей процес починається дещо пізніше, ніж у чоловіків. При досягненні 70-річного віку відмінності між жінками та чоловіка ми зникають. У приблизно 90 % пацієнтів із серцево-судинними хворобами є ознаки кальцифікації артерій. 2. Цукровий діабет II типу. Практично у всіх пацієнтів, що мають синдром "діабетичної стопи", виявляють кальцифікацію артерій при вивченні рентгенограм нижніх кінцівок. Вважають, що менкебергівський артеріосклероз є однією з причин розвитку цього синдрому (див. главу 24). З .Хронічна ниркова недостатність, особливо на термінальних стадіях свого розвитку, коли розвивається уремія (див. главу 36). Інтенсивність кальцифікації артерій у таких хворих сильно зростає після переведення їх на сеанси гемодіалізу. Крім названих вище трьох основних причин, менкебергівський склероз розвивається при гіперфункції прищитоподібних залоз, гіперфосфатемії, гіпервітамінозі D, гіповітамінозі К, синдромі Марфана (спадкова хвороба, зумовле на дефіцитом глікопротеїну фібриліну-1).

Суть специфічного транспорту ЛПНГ в клітини представлено на рис. 32.4. У ньому можна виділити кілька послідовних подій:

1) взаємодія міцел ЛПНГ зі специфічними рецепторами плазматичної мембрани за допомогою апопротеїну АроВ-100. Утворені комплекси завдяки процесам латеральної дифузії зосереджуються в певних ділянках плазматичної мембрани, покритих ізсередини білком клатрином, - цей процес отримав назву кластеризації; 2) після утворення кластерів починається процес ендоцитозу комплексів "ЛПНГ - рецептор": спочатку в плазматичній мембрані виникають покриті клатрином поглиблення, з яких формуються покриті везикули. Ці везикули при злитті з лізосомами віддають останнім свій вміст, після чого поновлюють свою структуру, повер таються назад до плазматичної мембрани і вмонтовуються в неї (т. зв. рециркуляція везикул). Завдяки цьому процесу специфічні рецептори знову стають доступними і можуть зв'язуватися з наступними міцелами ЛПНГ; 3) гідроліз компонентів ЛПНГ в лізосомах із вивільненням амінокислот (розщеплення апопротеїнів) і холестеролу з його ефірів; 4) використання холестеролу на утворення клітинних мембран, синтез стероїдних гормонів (клітини надниркових і статевих залоз) і жовчних кислот (гепатоцити). Якщо ж холестеролу виявляється забагато для цих потреб, то клітина починає захищати себе від нього. У таких умовах одночасно спрацьовують три механізми: • пригнічується синтез рецепторів до ЛПНГ, унаслідок чого зменшується надходження ЛПНГ, а отже і холестеролу, ззовні; • інгібується синтез власного холестеролу з ацетил-КоА через вплив на ключовий фермент цього процесу - З-гідрокси-З- метилглютарил-КоА-редуктазу; • посилюється зв'язування вільного холестеролу через утворення його ефірів із жиро вими кислотами. Дж. Гольдштейн і М. Браун показали, що порушення рецепторного апарату клітин можуть бути причиною розвитку спадкового атероскле розу {рецепторна теорія). Було встановлено, що у хворих зі спадковою гіперліпопротеїнемією Па типу має місце генетично обумовлений дефіцит специфічних рецепторів до ЛПНГ — у гетерозигот їх менше, ніж у нормі, а у гомозигот вони взагалі відсутні. Внаслідок цього ЛПНГ не може надходити в периферичні кліти ни (останні забезпечують ним самі себе завдяки власним системам синтезу), їхній вміст у крові збільшується. З поданої на рис. 32.5 схеми випливає, що дефіцит рецепторів до ЛПНГ може мати у своїй основі генетично зумовлені порушення таких процесів: 1) синтезу рецепторів в рибосомах ендоплазматичного ретикулуму; 2) їх транспорту до структур апарату Ґольджі; 3) вмонтовування рецепторів у плазматичну мембрану; 4) утворення кластерів на поверхні плазматичної мембрани; 5) рециркуляції везикул, тобто повторного використання рецепторів, що містяться в їхніх мембранах. Недостатність специфічних рецепторів до ЛПНГ і зростання внаслідок цього рівня останніх у плазмі крові стає причиною активації неспецифічного механізму транспорту ЛПНГ у макрофагах. Цей механізм є центральним у розвитку атеросклеротичних змін в судинах, і про нього мова піде далі.

Відповідно до рекомендацій експертів Все світньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) усі склеротичні ураження артерій поділяють на дві групи

1) власне артеріосклероз, який охоплює такі форми, як атеросклероз, артеріосклероз Менкеберга, артеріолосклероз, вікові склеротичні зміни артерій; 2) хвороби артерій запальної і запально-алергічної природи. До них відносять сифілітичний аортит, облітеруючий ендартеріїт, алергічні васкуліти, ревматоїдний артеріїт та ін.

За сучасними уявленнями, розвиткові атеро склерозу сприяє поєднання таких змін ліпопротеїнового складу плазми крові:

1) збільшення вмісту багатих на холестерол і тригліцериди ЛПНГ і ЛПДНГ. Холестерол, що входить до їхнього складу, стали називати "поганим" холестеролом, а самі ліпопротеїни - атерогенними 2) зменшення вмісту ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ). Ці ліпопротеїни теж містять холестерол, але, на відміну від ЛПНГ, вони транспортують його не в клітини, а навпаки, від клітин до печінки. Холесте рол ЛПВГ позначають як "гарний" холестерол, а самі ЛПВГ — антиатерогенними ліпопротеїнами; 3) поява в крові не властивих для норми ліпопротеїнів, що одержали назву модифікованих. До них відносять глікозильовані та ацетоацетильовані ліпопротеїни (див. гла ву 24), ліпопротеїни, зв'язані з продуктами ПОЛ; комплекси "ліпопротеїн - антитіло", ліпопротеїн Lp(a) та ін. Усі модифіковані ліпопротеїни мають високу атерогенну здатність. Серед якісно змінених ліпопротеїнів особли ву увагу привертають до себе окиснені ЛПНГ (окЛПНГ). Вважають, що саме вони, потрапив ши чи утворившись в інтимі артерій, запускають усі наступні процеси, характерні для атерогенезу.

Така висока надійність забезпечення організ му холестеролом пояснюється його важливими функціями. Серед них:

1) мембранна функція. Холестерол є важливим компонентом плазматичних мембран усіх клітин. Його наявність у мембранах забезпечує такі їхні властивості: (а) механічну міцність; (б) рідинний стан ліпідів мембрани; (в) проникність мембран для іонів і метаболітів; (г) електроізоляційні властивості; (д) активність деяких мембранних ферментів; (е) здатність мембран до злиття; 2) метаболічні функції. Холестерол є попередником цілого ряду сполук, що виконують важливі функції в організмі. Серед цих речовин: • жовчні кислоти. На утворення їх викорис товується 600 мг холестеролу щодоби; • стероїдні гормони (глюко- і мінералокортикоїди, чоловічі й жіночі статеві гормони). їхній синтез вимагає близько 40 мг холестеролу щодоби; • вітамін D3. Синтезується в шкірі під дією ультрафіолетового випромінювання з 7-де- гідрохолестеролу.

Завершуючи розгляд ліпідної концепції атеро склерозу, наведемо, як підсумок, основні докази ролі холестеролу і атерогенних ліпопротеїнів у розвитку цієї хвороби. Такі докази можна роз ділити на чотири категорії:

1) морфологічні: в атеросклеротичних бляш ках завжди міститься холестерол; 2) експериментальні: введення кролям холес теролу веде до розвитку атеросклеротичних уражень (модель М. Анічкова і С. Ха- латова). Існують також моделі генетично зумовленого атеросклерозу (лінія кролів Watanabe, генетично "нокаутовані" миші); 3) клінічні: розвиток спадкової (сімейна гіперхолестеролемія) і набутої (цукровий діабет, гіпотиреоз) гіперхолестеролемії і гіперліпопротеїнемії супроводжується атеросклеротичними ураженнями судин та їхніми ускладненнями (інфарктом міокарда, ішемічним інсультом); 4) епідеміологічні: існує кореляція між рівнем холестеролу і ЛПНГ, з одного боку, і частотою атеросклерозу та його ускладнень, з другого. Зменшення рівня цих показни ків уповільнює прогресування атеросклерозу і може навіть вести до його регресії.

Найпоширенішими формами артеріосклерозу є атеросклероз і артеріосклероз Менкеберга. Основні відмінності між ними полягають у наступному:

1) при атеросклерозі місцем ураження є внутрішній шар судинної стінки - інтима, тимчасом як при артеріосклерозі Менкеберга - середня оболонка артерій -медіа', 2) у патогенезі атеросклерозу переважають процеси інфільтрації та проліферації, натомість при менкебергівському склерозі - дегенеративні зміни і склерозування', 3) атеросклеротичні ураження характеризуються відкладанням у судинну стінку переважно ліпідів (холестеролу), тимчасом як при артеріосклерозі менкебергівського типу відкладаються солі кальцію - розви вається кальцифікація артерій (медіакальциноз); 4) атеросклеротичний процес через утворення "бляшок" веде до стенозування - зменшення просвіту артерій; основним проявом артеріосклерозу Менкеберга є зменшення еластичності судин; 5) унаслідок атеросклерозу розвивається ішемія органів і тканин, зокрема такі не безпечні для життя процеси, як інфаркт міокарда, ішемічний інсульт', тяжким на слідком менкебергівського склерозу є формування аневризм артерій, розрив яких майже невідворотно стає причиною смерті.

Ендотеліальна дисфункція виявляє себе змінами властивостей і діяльності ендотеліоцитів:

1) підвищується проникність ендотелію до високомолекулярних компонентів плазми крові, зокрема ліпопротеїнів; 2) збільшується адгезивність ендотелію до лейкоцитів крові та тромбоцитів. Це пов'язано з появою на люмінальній поверхні ендотеліоцитів молекул клітинної адгезії-. Р- та Е-селектинів, подібних до імуноглобу- лінів білків (ІСАМ-1, ІСАМ-2, VCAM-1), здатних взаємодіяти з адгезивними моле кулами (олігосахаридами, інтегринами) ^лейкоцитів (див. главу 17); 3) посилюється утворення прокоагулянтних і пригнічується синтез антикоагулянтних факторів, що порушує баланс між цими системами гемостазу і створює сприятливі умови для тромбоутворення (див. главу 16); 4) збільшується синтез великої кількості біологічно активних сполук, серед яких цитокіни, фактори росту, вазоактивні ре човини (див. главу 16).

II. Депресорні системи

1, Барорецепторні рефлекси. Вони починаються подразненням барорецепторів дуги аорти та синокаротидної зони при підвищенні тиску в судинах. Збільшення імпульсації від цих рецепторів веде до (а) активації депресорного (б) гальмування пресорного відділів судинорухового центру, нейрони якого містяться в стовбуровій частині головного мозку. Активація депресорного відділу спричиняється до посилення імпульсації з кардіоінгібіторного центру і збудження внаслідок цього парасимпатичних нервів, що регулюють роботу серця. Під впливом медіатора цих нервів ацетилхоліну зменшується частота серцевих скорочень, падає хвилинний об'єм серця, а отже, і артеріальний тиск. З другого боку, гальмування пресорного відділу судинорухового центру веде до зменшення активності симпатоадреналової системи і в такий спосіб усуває пресорні ефекти останньої. 2. Калікреїн-кінінова система. Причини і механізми активації цієї системи були пред метом обговорення в главі 17 підручника. Основний представник кінінів — брадикінін - має виражену судинорозширюваль ну дію, яка опосередковується активацією брадикінінових рецепторів на поверхні ендотеліальних клітин та утворенням унаслідок цього оксиду азоту. Очевидно, участь калікреїн-кінінової системи в регуляції артеріального тиску тісно пов'язана з функціонуванням ренін-ангіотензинової системи. Про це зокрема свідчить той факт, що один і той же ангіотензинперетворювальний фермент (конвертаза), з одного боку, зумовлює появу біологічно активного ангіотензину II, а з другого - інактивує брадикінін, гідролізуючи його до менших пептидів і амінокислот. 3. Ниркові депресорні фактори. Вважають, що такими є похідні арахідонової кисло ти - простагландини (PG D2, PG Е2) і простациклін (PGІ2). Судинорозширювальний ефект простагландинів, як і більшості природних вазодилататорів, опосередковується оксидом азоту, що його утворюють ендотеліальні клітини. 4. Передсердний натрійуретичний гормон (атріопептин). При збільшенні об'єму циркулюючої крові та концентрації іонів Na+ в ній міоендокринні клітини передсердь вивільнюють атріопептин (див. главу 27), депресорна дія якого пов'язана з такими ефектами: а) збільшення виведення з організму натрію і води, внаслідок чого зменшується об'єм циркулюючої крові, а отже, хвилинний об'єм серця (Q). Водночас атріопептин гальмує секрецію альдостерону, що посилює наведений вище ефект натрійуретичного гормону; б) зменшує тонус гладких м'язів кровоносних судин, завдяки чому знижується загальний периферичний опір (R); в) через негативну інотропну і хронотропну дію на серце зменшує хвилинний його об'єм (Q). 5. Депресорні фактори ендотеліального по ходження. В ендотелії судин утворюється оксид азоту (N0), через який опосередковується судинорозширювальна дія переважної більшості біологічно активних речовин. Докладну характеристику оксиду азоту та механізмів його дії подано в главі 16 підручника. Крім того, ендотеліоцити є джерелом ще цілої низки сполук-вазодилататорів. Такими, зокрема, є ендотеліальний фактор гіперполяризації, аденозин, простациклін (PG І2), натрій уретичний пептид С.

Діяльність макрофагів в осередку атерогенезу пов'язана з дією окЛПНГ на два види клітинних рецепторів (рис. 32.12):

1. Toll-подібні рецептори. Взаємодія окЛПНГ з ними веде до активації макрофагів, що виявляє себе значним посиленням процесів екзоцитозу. Унаслідок секреторної дегрануляції в інтиму вивільнюються: (а) вільні радикали й пероксиди; (б) прозапальні цитокіни; (в) хемокіни; (г) протеолітичні ферменти. Іншими словами, відбуваються події, характерні для процесу запалення (див. гла ву 17). Ще одним важливим наслідком активації макрофагів є посилення експресії гена, що кодує інший різновид макрофагальних рецепторів - scavenger-рецептори. → 2. Scavenger-рецептори, або рецептори "прибирання сміття". Взаємодія цих рецепторів з окЛПНГ стимулює процеси ендоцитозу, завдяки яким відбувається поглинання ліпопротеїнів, накопичення в клітинах холестеролу, перетворення макрофагів у пінисті клітини.

Патогенетичну сутність артеріосклерозу скла дають чотири процеси:

1. Інфільтрація - проникнення із плазми крові в судинну стінку й відкладення в ній ліпідів, складних вуглеводів і білків. 2. Проліферація - розмноження гладких м'язових клітин артеріальної стінки, у результаті чого формуються так звані фіброзні "бляшки", що виступають у просвіт артерій і порушують течію крові в них. З .Дегенерація. Цим терміном позначають ушкодження й загибель клітин судинної стінки, а також розвиток дистрофічних змін, у тому числі кальцинозу. 4. Склерозування - посилене утворення сполучної тканини, що виявляє себе синтезом її основної інтерстиціальної речовини й волокнистих структур.

Про роль ушкодження ендотелію в атерогенезі свідчать такі факти:

1. в експерименті в місцях руйнування ендотелію спеціальним катетером розвивається ліпоїдоз артеріальної стінки; 2. у людини ліпоїдоз найчастіше виникає в тих ділянках артерій, які зазнають дії гемодинамічних факторів, таких як кров'яний тиск, турбулентна течія крові, удар пульсової хвилі. Це дуга і біфуркація аорти, місця відходження і розгалуження артерій; 3. у хворих на артеріальну гіпертензію значно зростає ймовірність розвитку атеросклерозу.

Подальші події зумовлюються впливом окЛПНГ на всі види клітин, присутні в інтимі артерій (ендотеліоцити, макрофаги, гладкі м'язові клітини). Дія на них виявляє себе такими основними змінами (рис. 32.10):

1. Вплив на ендотелій-. а) окЛПНГ зумовлюють ушкодження ендотеліоцитів і в такий спосіб роблять ще виразнішою ендотеліальну дисфункцію. Виникає "зачароване" коло: ендотеліальна дисфункція → збільшення проникнення в інтиму ЛПНГ та окЛПНГ→ посилення ендотеліальної дисфункції; б) збільшується експресія генів, що кодують структуру молекул клітинної адгезії. Уна-слідок цього на поверхні ендотеліоцитів з'являються адгезивні білки (див. вище), що створює умови для адгезії моноцитів крові; в) посилюється експресія генів макрофагального колонієстимулюючого фактора (МКСФ) і моноцитарного хемоатрактантного протеїна-1 (МХП-1). Завдяки цьому стимулюється утворення й дозрівання моноцитів у червоному кістковому мозку, вихід їх у кров, прилипання до поверхні су дин та направлене переміщення в тканинах судинної стінки. 2. Вплив на макрофаги. Окиснені ЛПНГ зу мовлюють активацію таких процесів: а) хемотаксису — направленого руху клітин до місця скупчення ліпопротеїнових міцел; б) екзоцитозу, що забезпечує секреторну дегрануляцію — викид у тканини вільних радикалів, пероксидів, ферментів та інших сполук, що мають бактерицидну та цитотоксичну дію; в) ендоцитозу — процесу поглинання і на ступного перетравлювання окЛПНГ. 3. Вплив на гладкі м'язові клітини (ГМК) ви являє себе активацією: а) міграції ГМК із середнього шару судинної стінки (медії) у внутрішній; б) проліферації - розмноження ГМК, що вже перейшли із медії в інтиму; в) ендоцитозу, подібного до того, що відбувається в макрофагах; г) синтезу позаклітинних компонентів сполучної тканини.

Відповідно до функціональної класифікації, кровоносні судини поділяють на кілька груп.

1. Компенсаційні судини, або судини-амортизатори, — аорта й артерії еластичного типу, їхня функція полягає насамперед у тому, щоб перетворювати поштовхоподібні ви киди крові з серця у рівномірну течію кро ві. Еластичні та колагенові структури цих судин визначають напругу їхніх стінок, необхідну для протидії значній розтягу- вальній дії крові. При цьому важливо те, що підтримання постійної функціональної напруги за рахунок зазначених структур не вимагає витрат енергії. 2. Резистивні судини, або судини опору, — артеріоли і венули, розташовані в посткапілярних ділянках судинного русла. Опір течії крові в зазначених судинах здійснюється завдяки їхнім структурним особливостям (відносно товста стінка, якщо по рівнювати з величиною просвіту), а також здатності м'язових структур стінки пере бувати в стані постійного тонусу й актив но змінювати величину просвіту під дією додаткових нейрогуморальних впливів. Цим забезпечується відповідність просвіту резистивних судин об'єму крові, що пере буває в них, а також сталість і адекватність кровопостачання органів і тканин. 3. Судини обміну - капіляри й венули. На рівні цих судин здійснюється двосторонній обмін між кров'ю і тканинами водою, газами, електролітами, необхідними поживними речовинами та метаболітами. 4. Ємнісні судини, якими є вени, депонують кров з метою її розподілу і повернення до серця. Основна маса крові (75-80 %) зосереджена саме в цих судинах. Викид крові з ємнісних судин здійснюється як активним скороченням м'язових волокон, так і пасивно-еластичною віддачею. 5. Судини перерозподілу — судини-сфінктери та артеріовенозні шунти. Регулюють кровонаповнення органів і тканин.

Механізми ушкодження судинної стінки при Манкебергівському склерозі

1. Порушення енергетичного обміну. Висновок про роль цього механізму в патогенезі менкебергівського артеріосклерозу випливає з експериментальних досліджень українських патофізіологів на чолі з Ю. В. Бицем. Так, було встановлено, що пригнічення енергетичного обміну артеріальної стінки отрутами, що є інгібіторами метаболізму (монойодацетат, фторид на трію, етилмеркурхлорид), викликає розвиток виражених дистрофічно-склеротичних уражень артеріальних судин. Водночас у венозних судинах, стійких до уражень менкебергівського типу, істотно зменшується, а інколи і повністю зникає висока резистентність до дії ушкоджувальних факторів, зокрема таких, як великі дози вітаміну D та адреналіну. На підставі одержаних експериментальних даних було сформульовано основні положення енергодефіцитної теорії артеріосклерозу Мен- кеберга (Ю. В. Биць, О. В. Атаман). Суть її по лягає в тому, що багато патогенних факторів (гіпоксія, голодування, дефіцит вітамінів, отрути, токсини та ін.), діючи на судинну стінку, первинно порушують процеси енергетичного обміну в ній. Це викликає обумовлене дефіцитом АТФ ушкодження клітин і зменшує активну резистентність судин до дії інших ушкоджувальних чинників. Кінцевим результатом є загибель ГМК з наступною кальцифікацією судинної стінки. Доказами цієї теорії є не тільки результати наведених вище експериментів, а й аналіз численних наукових даних, який дозволив виявити певну закономірність. Сутність її можна визна чити таким положенням: що нижча інтенсивність енергетичного обміну стінки кровоносних судин, то вища їхня чутливість до розвитку дегенеративних і склеротичних уражень. Про це свідчить цілий ряд фактів: → види тварин з високою інтенсивністю енергетичного обміну в стінці артерій (щури, собаки) характеризуються високою резистентністю до артеріосклерозу, і навпаки, кролі й людина, у яких відзначають низький рівень енергозабезпечення судин, є високосприйнятливими до розвитку склеротичних уражень; → молоді тварини, у яких інтенсивність енергетичного обміну судинної стінки значно вища, ніж у старих, стійкіші до розвитку артеріосклерозу; →артерії з нижчим рівнем енергетичного обміну (грудна й черевна аорти) уражуються частіше, якщо порівнювати з артеріями, в яких енергетичний обмін інтенсивніший (легенева артерія); → вени, інтенсивність енергозабезпечення яких у 4-5 разів вища, ніж великих артерій, ніколи не уражаються процесом, подібним до артеріосклерозу. 2. Оксидаційний стрес. Активація вільнора- дикального окиснення в судинній стінці закономірно веде до ушкодження клітин (див. главу 7). В експериментах установлено, що моделювання артеріосклерозу за допомогою таких агентів, як монойодацетат, високі дози вітаміну D, адреналіни супроводжується вираженою активацією пероксидного окиснення ліпідів на тлі зменшення активності систем антиоксидантного захисту.Розвиток дегенеративних змін, схожих на ураження менкебергівського типу, відтворюється також переведенням тварин на дієту, повністю позбавлену антиоксидантів. Перебування кролів протягом 4-6 місяців на такій дієті веде до ушкодження ГМК судин та їхньої загибелі переважно механізмами апоптозу. 3. Перевантаження клітин кальцієм. Кальцієві механізми ушкодження ГМК відіграють важливу роль у розвитку дистрофічних змін в артеріальній стінці. Про це свідчать експерименти, в яких доведено, що блока- тори кальцієвих каналів (верапаміл, ніфедипін та ін.) попереджають появу притаманних артеріосклерозу Менкеберга змін в артеріях тварин, яким вводили великі дози вітаміну D й адреналіну. Перевантаження клітин кальцієм може бути зумовлено (1) збільшеним надходженням його в цитоплазму з інтерстицію і (2) порушенням видалення кальцієвих іонів із цитоплазми на зовні та в місця їх депонування (причини цього - див. главу 7). Накопичення кальцію в цито плазмі запускає "кальцієву тріаду" ушкодження клітин (див. главу 7), зумовлює перескорочення (контрактуру ГМК) та відповідні функціональні ефекти. Крім того, "закачування" іонів кальцію в мітохондрії та цитоплазматичні везику ли може створювати там, за наявності великої кількості фосфатних аніонів, умови для випадіння в осад солей кальцію та подальшої їхньої кристалізації - іншими словами, започатковува ти процеси внутрішньоклітинної кальцифікації.

Беручи це до уваги, можна виділити дві причини збільшення вмісту в крові ЛППГ, а отже, і ЛПНГ, що з них утворюються.

1. Посилене утворення ЛППГ внаслідок збільшення вмісту в крові ЛПДНГ. Найчастішою причиною цього є аліментарний фактор - надмірне споживання жирів. При великому надходженні тригліцеридів в організм печінка через утворення ЛПДНГ "переганяє" їх у жирову тканину, де вони відкладаються. Так, з одного боку, попереджається жирова інфільтрація печінки, а з другого - жири знаходять природне місце для свого депонування (див. главу 25). 2. Зменшення вилучення ЛППГ із крові гепатоцитами. Цей механізм найчастіше має у своїй основі генетичні порушення, що доводиться цілим рядом експерименталь них моделей. Сьогодні встановлено такі можливі спадково зумовлені дефекти: а) дефіцит рецепторів до ЛПНГ. При сімейній гіперхолестеролемії, яку ми вже розглядали, гетерозиготи мають тільки половину, а гомозиготи взагалі не мають таких рецепторів не тільки в периферичних клітинах, а й у печінці. Це означає, що гепатоцити не можуть вилучати з крові ні ЛПНГ, ні ЛППГ, а отже, вміст як одних, так і других у крові зростає. Японські вчені вивели породу кролів Watanabe, у яких розвивається атеросклероз без введення ззовні холестеролу. Причина хвороби, як з'ясувалося, у відсутності рецепторів до ЛПНГ. Застосування методики "генетичного нокауту" (див. главу 12) дозволило вивести лінію мишей (LDL-receptor -/- mice), у яких немає гену, що кодує рецептор до ЛПНГ. У таких "нокаутованих" мишей розвиваються атеросклеротичні зміни в судинах. Сучасна клінічна практика свідчить про те, що трансплантація печінки пацієнтам-гомозиготам із сімейною гіперхолестеролемією веде до швидкої нормалізації ліпопротеїнового складу крові, оскільки гепатоцити трансплантата, маючи рецептори до ЛПНГ, успішно вилучають із крові ЛПНГ і ЛППГ; б) відсутність чи якісні зміни апопротеїну В-100. Генетичні дефекти цього білка унеможливлюють захоплення ЛПНГ і ЛППГ печінковими клітинами. Водночас з цієї ж причини ЛПНГ не можуть взаємодіяти з відповідними рецепторами периферичних клітин. У мишей, позбавлених гена В-100 (В-100 -/- mice), в артеріях розвиваються зміни, характерні для атеросклерозу; в) відсутність чи якісні зміни апопротеїну АроЕ. Як зазначалося вище, дефіцит цього білка унеможливлює взаємодію ЛППГ з рецепторами гепатоцитів. Як наслідок, зменшується чи не відбувається зовсім захоплення ЛППГ печінкою, а отже, зрос тає частка цих міцел, що перетворюють ся в ЛПНГ. Виведено чисту лінію мишей, у яких відсутній ген АроЕ (АроЕ -/- mice). У "нокаутованих" тварин з таким дефек том розвивається атеросклероз без будьяких зовнішніх додаткових впливів, а введення холестеролу значно посилює цей процес.

І. Пресорні системи

1. Симпатоадреналова система, до якої відносять симпатичні адренергічні нерви→ вазоконстриктори і катехоламіни (адреналін та норадреналін). Механізм підвищення артеріального тиску під впливом катехоламінів складний і пов'язаний з дією їх на всі структури, від яких залежить характер системного кровообігу (рис. 32.23). До таких структур належать: а) артерії та артеріоли. Діючи через а-адренорецептори, адреналін і норадреналін зумовлюють скорочення гладкої мускулатури і, як наслідок, звуження судин. Саме по собі зменшення просвіту резистивних судин веде до істотного зростан ня загального периферичного опору (R) (якщо радіус судин зменшується в 2 рази, то опір збільшується в 16 разів). Крім того, звуження артеріол спричиняється до зменшення тиску крові в капілярах і, за законом Стерлінга (див. главу 27), до зменшення фільтрації та збільшення реабсорбції води через капілярну стінку. Такі зміни обміну рідини між плазмою крові та інтерстицієм ведуть до збільшення об'єму циркулюючої крові, а в результаті цього — і до збільшення хвилинного об'єму серця (Q); б) вени і венули. Скорочення ГМК цих судин має прямим своїм наслідком зменшення ємності венозного русла. Це, у свою чергу, веде до збільшення венозного повернення до серця і відповідного зростання сили серцевих скорочень. Останнє стає причиною збільшення хвилинного об'єму серця, а отже, і артеріального тиску; в) серце. Впливаючи на серце через β-адренорецептори, катехоламіни збільшують силу серцевих скорочень та їхню частоту (див. главу 31). Оскільки хвилинний об'єм серця є добутком цих показників, то зростання кожного з них спричиняється до збільшення Q; г) нирки. Катехоламіни здатні впливати на ниркові механізми регуляції кровообігу прямо і опосередковано через ренін-ангіотензинову систему. Прямий вплив полягає в тому, що адреналін і норадреналін, зумов люючи спазмування кровоносних судин кортикальних нефронів, перенаправляють кров у судини юкстамедулярних нефронів. Оскільки останні мають набагато довшу петлю Генле, то площа реабсорбції іонів натрію та води істотно зростає, що веде до зменшення діурезу і збільшення об'єму циркулюючої крові (див. главу 27). Крім того, активація симпатоадреналової системи є однією з причин секреції реніну кліти нами юкстагломерулярного апарату нирок (див. главу 27). Запуск ренін-ангіотензинової системи, як це буде показано далі, є важ ливим чинником підвищення артеріального тиску. Слід зазначити, що вираженість пресорних ефектів катехоламінів значно зростає у присутності глюкокортикоідів, які чинять стосовно адреналіну та норадреналіну так звану пермісивну дію (див. главу 37), Саме цим пояснюють здатність препаратів глюкокортикоїдних гормонів підвищувати артеріальний тиск. 2. Ренін-ангіотензинова система. Причини та суть її активації були докладно описані в главі 27. Тут лише нагадаємо, що кінцевий продукт цієї системи — ангіотензин II - чинить свою пресорну дію через такі механізми: а) викликає скорочення ГМК артеріол, у результаті чого судини звужуються й зростає R; б) зумовлює затримку натрію та води через пряму дію на нирковий кровообіг і процеси реабсорбції; в) стимулює секрецію альдостерону клітинами кори надниркових залоз і вже через цей гормон опосередковано збільшує реабсорбцію натрію і води, а отже, і об'єм циркулюючої крові. 3. Альдостерон-вазопресинова система. Роль альдостерону і вазопресину в регуляції водно-сольового обміну було описано в главі 27. При посиленій секреції цих гормонів збільшується реабсорбція натрію й води, що веде до збільшення об'єму крові в суди нах і хвилинного об'єму серця, як наслідок. Крім того, вазопресин, як це видно з назви гормону, здатен безпосередньо впливати на тонус артеріол, істотно збільшуючи його. Що правда, такий ефект виявляє себе тільки при значному зниженні артеріального тиску і, мабуть, має невелике значення, коли йдеться про патогенез артеріальної гіпертензії. 4. Пресорні фактори ендотеліального, тром-боцитарного і лейкоцитарного походження. У цю групу об'єднано сполуки, що чинять переважно місцевий вплив на тонус резистивних судин, проте, при значній активації їх утворення і вивільнення можливою є системна дія, яка виявляє себе підвищенням артеріального тиску. Про судинозвужувальні речовини тканинного по ходження вже йшлося у відповідних главах підручника. Тут ми тільки зробимо невелике узагальнення, ще раз назвавши ці сполуки та джерела їх утворення: а) ендотеліальні клітини здатні вивільнювати при ушкодженні судинної стінки, а також під впливом катехоламінів, ангіотензину II і вазопресину ендотелій - пептид, що має потужну і стійку судинозвужувальну дію (див. главу 16). Крім того, вазоконстрикторний ефект притаманний таким сполукам ендотеліального походження, як фактор активації тромбоцитів (ФАТ), проста гландин F,, ендотеліальний аноксемічний фактор констрикції, ендопероксиди; б) тромбоцити є джерелом тромбоксанів — похідних арахідонової кислоти, що утворюються в кров'яних пластинках під впливом ферменту циклооксигенази (див. главу 17). Тромбоксани, крім здатності активувати агрегацію тромбоцитів, мають виражену судинозвужувальну дію; в) у лейкоцитах перетворення арахідонової кислоти ідуть через ліпоксигеназний шлях, кінцевими продуктами якого є лейкотрієни (LT) (див. главу 17). Значна частина цих сполук, зокрема LT С4, LT D4, LT Е4, викликають вазоконстрикторні ефекти.

Для пояснення механізмів розмноження ГМК у судинній стінці в процесі формування атеро склеротичних бляшок було запропоновано ряд теорій

1. Теорія факторів росту (Росс). У результа ті ушкодження ендотелію судинної стінки відбувається адгезія й агрегація тромбоцитів, унаслідок чого останні вивільняють тромбоцитарний фактор росту (ТФР). Він діє на специфічні рецептори ГМК, пов'язані з тирозиновою протеїнкіназою. Наслідком активації останньої є розмно ження зазначених клітин. Як доказ цієї теорії наводять той факт, що у свиней зі спадковою хворобою Віллебранда (ендотеліальні клітини не утворюють фактора Віллебранда) не відбувається адгезія і агрегація тромбоцитів, не вивільняється ТФР, ніколи не розвиваються спонтанні й індуковані атеросклеротичні бляшки. Крім ТФР, стимулом до розмноження ГМК у бляшці є фактор росту фібробластів (ФРФ) і трансформуючий фактор росту-a (ТФР-а), які виділяються ендотеліоцитами та макрофагами. 2. Мембранна теорія (Р. Джексон, А. Готто). Як тільки в клітинах зростає кількість вільного холестеролу, він перетворюється в естерифіковану форму. Якщо для цього виявляється недостатньо жирових кислот чи відповідних ферментів, то надлишковий холестерол спрямовується в плазматичні мембрани, до складу яких він входить. У результаті змінюється рідинний стан мембрани, її основні властивості. Інформа ція про це — у поки що нез'ясований спосіб - надходить у ядро, і клітина починає ділитися, щоб утилізувати надлишковий холестерол, "пустивши" його на утворення мембран нових клітин. Доказом теорії є те, що in vitro при інкубації ГМК у середовищі з підвищеним вмістом ЛПНГ активуються процеси клітинного поділу. 3. Моноклональна теорія (Бендітт). Відповід но до цієї теорії, атеросклеротичні бляшки є по суті доброякісними пухлинами. Під дією мутагенних факторів (тютюновий дим, віруси та ін.) відбуваються зміни геному у якійсь одній ГМК, а згодом під впливом промоторних факторів (артеріальна гіпертензія, гіперхолестеролемія) ця клітина починає проліферувати. Доказом теорії служить той факт, що всі клі тини атеросклеротичної бляшки походять з однієї клітини. Це було встановлено при вивченні ізоферментного складу ряду ферментів, зокрема глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ), у нормальних і атеросклеротично змінених судинах деяких популяцій людей. Існує дві ізоферментні форми Г-6-ФДГ: А і Б. У жінок негроїдної раси, що є гетерозиготами, має місце клітинна мозаїка за цим фермен том: одні клітини містять тільки ізофермент А, а інші - тільки ізофермент Б (рис. 32.15). У нормальній стінці аорти така мозаїка є зви айним явищем, проте в атеросклеротичних бляшках ситуація зовсім інша: частина з них містить ГМК з ізоферментом А і не має ГМК з ізоферментом Б, у решти бляшок все навпа ки: можна виявити лише ГМК з ізоферментом Б і немає клітин з ізоферментом А. Усе це має свідчити про те, що всі ГМК конкретної атеросклеротичної бляшки мають моноклональне походження.

І. Екзогенні фактори.

1. Тривала психоемоційна перенапруга, або хронічний стрес (див. главу 8). Стрес у повсякденному житті ("стрес-планктон "), який складається з маси негативних моментів: неблагополуччя на роботі, домашня рутина, проблеми в сім'ї тощо є чинниками, що сприяють артеріальній гіпертензії. Установлено більш значну поширеність гіпертензії серед людей, характер роботи яких пов'язаний з постійною психоемоційною напругою, наприклад серед телефоністок і телеграфістів, студентів у період екзаменаційної сесії, у дітей і підлітків, що навчаються у спеціалізованих математичних і де яких інших школах з напруженим режимом занять. Російський учений Ланг уперше був висловив думку, що першопричиною гіпертонічної хвороби є психоемоційні перенапруги, які ведуть до розвитку невротичних порушень вищої нервової діяльності та підвищення артеріального тиску як вегетативного компонента цих порушень. Основну роль Ланг відводив так званим невідреагованим негативним емоціям, тобто таким, при яких сильні вегетативні реакції, зокрема з боку серцево-судинної системи, не супро воджуються адекватними руховими реакціями. 2. Збільшення індексу маси тіла, ожиріння. В епідеміологічних дослідженнях показано, що існує зв'язок між наведеними факторами й есенціальною гіпертензією. На думку вчених, один з механізмів такого зв'язку полягає в тому, що при збільшенні маси жирової тканини посилюється утворення в адипоцитах лептину (див. главу 25). Останній, пригнічуючи центри апетиту, істотно активує гіпоталамічні центри симпатоадреналової системи, унаслідок чого збільшується тонус симпатичних вегетативних нервів і секреція катехоламінів клітинами мозкової речовини надниркових залоз. При ожирінні часто має місце посилена про дукція інсуліну (гіперінсулінемія). Надлишок інсуліну завдяки ростовій активності цього гормону стимулює проліферацію гладких м'язових клітин кровоносних судин. Цей процес, якщо він відбувається у резистивних судинах, веде до потовщення судинної стінки і, як наслідок, до зменшення радіусу судин, збільшення загально го периферичного опору, а отже, й артеріально го тиску. Сидячий спосіб життя (гіподинамія) також вважається фактором ризику гіпертензивної хвороби. Проте навряд чи він відіграє самостійну роль, оскільки люди з обмеженою руховою ак тивністю, як правило, мають підвищений індекс маси тіла, а часто й ожиріння. 3. Надмірне споживання кухонної солі. Низький рівень захворюваності на есенціальну гіпертензію реєструють у представників деяких етнічних груп, що споживають малу кількість кухонної солі. До таких належать ґренландські ескімоси, аборигени гір Китаю та Австралії, деякі племена індіанців, що живуть у Панамі. Індивідуальне спожи вання солі в цих групах є набагато меншим (1-2 г на добу), ніж у представників інших націй та народностей (10-15 г на добу). Водночас там, де солі споживається більше, первинну артеріальну гіпертензію виявляють частіше. Висока захворюваність на гіпертензивну хворобу характерна для негритянського на селення Багамських островів, деяких регіонів Японії, де добове споживання солі сягає 20-50 г. Ми вже зазначали, що в експерименті артеріальну гіпертензію можна відтворити згодову ванням тваринам кухонної солі.

Причини варикозного розширення вен

Є підстави вважати, що для виникнення варикозного розширення вен мають значення такі чинники: 1) спадкова схильність. У багатьох клінічних спостереженнях установлено безперечний зв'язок між розвитком варикоз ного розширення вен у батьків і дітей. У пацієнтів з варикозною хворобою значно частіше, ніж у здорових людей, виявляють HLA-антиген В 7 і рідше - HLA- антигени Aw 19, Cw5 і Cw6. В основі спадкової схильності до варикозного розширення може лежати однонуклеотидний поліморфізм генів (див. главу 6), що мають стосунок до структурних, функціональних і метаболічних властивостей венозної стінки; 2) вплив екзогенних токсичних, інфекційних та інших патогенних факторів. Показано, що в стінці варикозно розширених вен відбувається перетворення "скоро чувального" типу гладких м'язових клі тин у "метаболічний" тип (див. підглаву 32.1.1). Тобто має місце неспецифічна ре акція, характерна для дії багатьох ушкоджувальних агентів на стінку кровонос них судин; 3) зміни гормональної регуляції. Саме цією обставиною пояснюють розвиток варикозного розширення вен у вагітних жі нок. Естрогени, рівень яких зростає під час вагітності, через невідомі поки що механізми спричинюють гіпотонію гладкої мускулатури матки та інших органів і тканин. Цілком можливо, що під впливом цих гормонів зменшується тонус гладких м'язів венозних судин, змінюється структура колагенових та еластич них волокон їхньої стінки. Поновлення гормонального балансу після пологів сприяє зворотному розвиткові варикозних змін; 4) порушення нервової регуляції. їхня при четність до варикозного розширення вен може бути пов'язана як зі змінами функці ональних властивостей гладких м'язів, так із розвитком нейродистрофічного процесу, що виявляє себе комплексом метаболічних змін у венозній стінці (див. главу 38).

Морфогенез атеросклеротичного процесу

І стадія → доліпідні зміни в стінці артеріальних судин. Суть їх полягає у змінах функціонування ендотелію - у розвитку так званої ендотеліальної дисфункції (див.нижче). Морфологічно судини ще не мають жодних особливостей, ліпіди в їхніх стінках не виявляються, звідси й походить назва цієї стадії процесу. II стадія → поява в інтимі артерій ліпідних плям і смужок. Причиною цього є інфільтрація судинної стінки плазмовими ліпо-протеїнами - процес, що його називають ліпоїдозом. На цій стадії важливу патогенетичну роль відіграють макрофаги. III стадія → формування фібро-ліпідної бляшки, для позначення якої використовують ще терміни атеросклеротична бляшка, або атерома. Розвиток атероми відбувається за участю гладких м'язових клітин арте ріальної стінки. IV стадія → ускладнена бляшка. Дегенеративні зміни, які відбуваються в атеросклеротичній бляшці, ведуть до розриву її фіброзно-м'язової покришки, що за пускає процеси тромбоутворення з частковим або повним перекриттям просвіту артерій. Просвіт артерій при атеросклерозі довгий час залишається незмінним, незважаючи на прогресування цього процесу (рис. 32.2). Річ у тім, що спочатку ріст бляшки відбувається не всередину просвіту судини, а назовні, у бік адвентиції. Лише після того, як можливості такого росту будуть вичерпані, атеросклеротична бляшка, далі збільшуючись у розмірі, починає зменшувати просвіт суди ни — розвивається поступове її стенозування. Кількість крові, що проходить через такі артерії, зменшується, а органи і тканини, що отримують кровопостачання від них, зазнають ішемії.

В основі цієї не дуги лежить збільшення в крові концентрації ЛПНГ, зумовлене спадковими порушеннями рецепторного апарату клітин, що забезпечує надходження й утилізацію ними зовнішнього холестеролу.

І. Зменшення використання ЛПНГ клітинами. У другій половині XX ст. лауреа ти Нобелівської премії Дж. Гольдштейн і М. Браун відкрили рецепторний механізм надходження ліпопротеїнів плазми крові в периферичні клітини. Було показано, що в організмі існує два механізми транспорту ЛПНГ в клітини: рецептор-опосередкований (специфічний) і неспецифічний. II.Посилене утворення ЛПНГ. Безпосередньою причиною посиленого утворен ня ЛПНГ є збільшення вмісту в плазмі крові ліпопротеїнів проміжної густини (ЛППГ) - перехідної форми між ЛПДНГ і ЛПНГ (рис. 32.6). ЛППГ утворюються в капілярах жирової тканини і м'язів в результаті вилучення більшої частини тригліцеридів із міцел ЛПДНГ (тут відбу вається гідролітичне розщеплення тригліцеридів ліпопротеїновою ліпазою ендотеліальних клітин). Далі одна частина ЛППГ захоплюється гепа- тоцитами завдяки взаємодії рецепторів до ЛПНГ і апопротеїну В-100. Слід зазначити, що для такої взаємодії конче необхідна присутність ще одного апопротеїну - АроЕ: без нього ЛППГ не можуть бути захоплені печінковими клітинами. Друга частина ЛППГ перетворюється в крові в ЛПНГ. Таке перетворення передбачає подальше зменшення вмісту в міцелах тригліцеридів і втрату апопротеїну АроЕ.

Місцеві механізми атерогенезу

І. Стадія доліпідних змін. II. Стадія ліпоїдозу III. Стадія атероми IV. Стадія ускладненої бляшки.

Патогенез атеросклерозу

І. Судинна концепція. Відповідно до уявлень Р. Вірхова та його послідовників, при атеросклерозі спочатку розвиваються дистрофічні зміни внутрішньої оболонки стінки артерій, а відкладення ліпідів і солей кальцію - явище вторинного порядку. Перевагою даної концепції є те, що вона спромож на пояснити розвиток спонтанного й експериментального атеросклерозу як у тих ви падках, коли є порушення ліпідного обміну, так і в тих (що особливо важливо), коли їх немає. Першорядну роль автори цієї концепції відводять артеріальній стінці, тобто субстрату, який безпосередньо втягується в патологічний процес. ІІ.Ліпідна концепція. Від того часу як М. Анічков і. С. Халатов провели свої перші експерименти (див. нижче), успішно розвиваються погляди на атеросклероз як процес, який виникає внаслідок загальних метаболічних порушень в організмі, що супроводжуються гіперхолестеролемієюта гіперліпопротеїнемією. З цих позицій атеросклероз є результатом первинної дифузної інфільтрації ліпідів, зокрема холестеролу, у незмінену внутрішню оболонку артерій. Подальші зміни в судинній стінці, що ведуть до формування атеросклеротичної бляшки, розвиваються у зв'язку з відкладенням у ній ліпідів, тобто є вторинними.

АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

Артеріальною гіпертензією вважають стале підвищення артеріального тиску понад 140/90 мм рт. ст.

Варикозне розширення вен

Варикозним розширенням називають зміни венозних судин, що виявляють себе нерівномірним збільшенням їхнього просвіту з утворенням випинань венозної стінки в місцях її стоншення, подовженням і розвитком вузлоподібної звивистості, функціональною недостатністю клапанів та порушеннями руху крові у венах. Варикозного розширення здебільшого зазнають вени, розташовані в тканинах, що легко стискуються: у підшкірній жировій клітковині, підслизовому шарі стінки стравоходу, шлунка, кишок. Найчастіше варикозне розширення буває в поверхневих венах нижніх кінцівок, де його поділяють на первинне та вторинне. Первинне — розвивається без будь-якого зв'язку з жодною хворобою, воно не пов'язане з ураженнями магістральних вен. Вторинний варикозний симптомокомплекс є наслідком первинних порушень глибоких і комунікативних вен нижніх кінцівок: тромбозу, компресії, дисплазії й аплазії венозних судин.

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ВЕНОЗНИХ СУДИН

Венозні судини, як уже зазначалося, належать до ємнісних судин: вони депонують кров з метою її розподілу і повернення до серця. Встановлено, що у венах міститься 70-80 % загального об'єму крові. Про важливе функціональне значення венозного відділу свідчить хоча б той факт, що одномоментне зменшення його ємності всього лише на 3 % подвоює венозне повер нення до серця, а при однакових за величиною змінах тиску в артеріальній і венозній системах об'єм останньої змінюється приблизно в 30 разів більше, ніж артеріальної. З урахуванням сказаного було зроблено висновок про те, що вже незначні порушення функції з боку ємнісних судин можуть призводити до істотних порушень загальної гемодинаміки. Такі розлади можуть виявляти себе двома типами змін: а) розвитком артеріальної гіпертензії при збільшенні тонусу гладких м'язів венозних судин, унаслідок чого збільшується венозне повернення крові до серця, а в результаті цього і хвилинний його об'єм; б) виникненням артеріальної гіпотензії - гострої (колапсу) або хронічної — при швидкому або тривалому збільшенні ємності венозної системи. Патологічні процеси, що розвиваються у венозних судинах, мають свої особливості, якщо порівнювати з іншими типами судин. Це в першу чергу стосується високої стійкості вен до тих типів склеротичних уражень, до яких особливо чутливі артерії, - атеросклерозу і артеріосклерозу Менкеберга (див. вище). У венах людини, на відміну від артерій, ніколи не розвивається атеросклероз. Для судин венозного відділу не характерні ліпідна інфільтрація, формування фіброзних і атероматозних бляшок. Цікаво зазначити, що неуражені артерії та венозні судини за вмістом ліпідів та ліпопротеїнів у їхніх стінках не набагато відрізняються між собою. Однак у процесі розвитку атеросклерозу концентрація ліпопротеїнових комплексів в артеріальній стінці зростає в 3-5 разів, тимчасом як у венозній залишається без змін. Патологічні процеси, що розвиваються у венах, ведуть до розладів венозного кровообігу, які залежно від басейну уражених судин можуть мати загальний чи місцевий характер. Одна з найчастіших частих причин цього - варикозне розширення вен.

Класифікація АГ

Вона може бути первинною і вторинною. При первинній артеріальній гіпертензії підвищення артеріального тиску не може бути пов'язане з конкретною хворобою чи патологічним процесом у тих чи інших органах та системах: причина підвищення артеріального тиску залишається неясною. Для позначення цієї форми гіпертензії використовують два рівнозначних терміни: "есенціальна гіпертензія" і "гіпертонічна (гіпертензивна) хвороба". На первинну гіпертензію припадає 90-95 % випадків сталого підвищення кров'яного тиску. Вторинна артеріальна гіпертензія, частота якої набагато менша і становить 5-10 %, виникає як наслідок патологічних процесів у різних органах і системах. Вона характерна для: а) хвороб нирок (гломерулонефрит, пієлонефрит, полікістоз нирок та ін.) (див. главу 36); б) пухлин надниркових залоз (феохромоцитома, альдостерома); в) уражень серця й судин (деякі вади серця, коарктація аорти); г) хвороб нервової системи (бульбарний поліомієліт, енцефаліти; травми, струси мозку та ін.). У всіх цих випадках причина гіпертензії ясна. Її усунення, як правило, веде до нормалізації артеріального тиску. Артеріальна гіпертензія може бути доброякісною та злоякісною. Доброякісний характер, як правило, має есенціальна гіпертензія з тривалим безсимптомним перебігом. При належному контролі артеріального тиску вона не несе смертельної загрози організму. Про злоякісну артеріальну гіпертензію ведуть мову тоді, коли різко підвищується тиск до 200/120 мм рт. ст. За відсутності належного лікування вона призводить до смерті протягом 1-2 років. Злоякісна гіпертензія може виникати в осіб, що мали нормальний тиск, але частіше їй передують доброякісні варіанти есенціальної і вторинної гіпертензії. Гемодинимічні варіанти. Оскільки величина артеріального тиску визначається загальним за коном гемодинаміки, відповідно до якого P=QR де Р — артеріальний тиск; Q - хвилинний об'єм серця; R — загальний периферичний опір, то артеріальна гіпертензія може бути обумовлена збільшенням хвилинного об'єму серця Q, збіль шенням загального периферичного опору R або тим та іншим одночасно. Відповідно до цього виділяють три гемоди- намічних варіанти артеріальної гіпертензії. 1. Гіперкінетичний тип. Обумовлений істотним збільшенням роботи серця, у результаті чого зростає його хвилинний об'єм Q. Прикладом може бути ізольована систолічна артеріальна гіпертензія, що розвивається в людей похилого та старечого віку в результаті ураження судин артеріосклерозом Менкеберга (див. підглаву 32.1.2). 2. Еукінетичний тип. Виникає при помірному збільшенні хвилинного об'єму серця Q і загального периферичного опору R. 3. Гіпокінетичний тип. Його розвиток пов'я заний з істотним збільшенням загального периферичного опору R.

Що саме - денудація чи ендотеліальна дисфункція - має більше значення для атерогенезу?

Відповідь на це запитання дали експерименти, у яких відтворювали атеросклероз введенням кролям холестеролу, після того як балоннимкатетером було знято ендотелій з поверхні однієї із загальних сонних артерій. Несподівано виявилося, що відкладання ліпідів було більшим у тих місцях, де вже розпочалася регенерація ендотелію, а там, де артеріальна стінка все ще залишалася денудованою, інтенсивність ліпоїдозу була менш високою, проте вищою, ніж у другій сонній артерії з інтактним ендотелієм (рис. 32.7).

Експериментальні моделі артеріальної гіпертензії.

Жодна хвороба людини не має такої великої кількості різних експериментальних моделей, як артеріальна гіпертензія. За методами відтворення всі її моделі можна поділити на кілька великих груп. I. Порушення функції центральної нервової системи. До таких відносять: а) зіткнення процесів умовного збудження та гальмування, що призводить до розвитку у тварин (собак, мавп) неврозу; б) моделювання психоемоційної напруги шляхом створення зоосоціального конфлікту (у мавп), змін біоритмів, іммобілізації тварин; в) електричну й хімічну стимуляцію лімбічних структур головного мозку. II. Порушення мозкового крово- і лімфообігу. Підвищення артеріального тиску можна викликати: а) одно- і двостороннім перев'язуванням сонних і вертебральних артерій, що живлять мозок (центрально-ішемічна артеріальна гіпертензія)', б) блокадою лімфовідведення по периневральних і периваскулярних лімфатичних шляхах за допомогою каоліну, що його вводять у велику цистерну мозку. ІІІ. Порушення функції депресорних регуля торних систем. Зменшення активності цих систем можна відтворювати: а) двостороннім перетинанням у кролів і собак депресорних і синусних нервів, у результаті чого знімаються гальмівні впливи з барорецепторів рефлексогенних зон дуги аорти і каротидного синуса (рефлексогенна гіпертензія, або гіпертензія розгальмування); б) центральною деаферентацією барорецеп торів, що її викликають ушкодженням ядра солітарного тракту; в) пригніченням синтезу простагландинів за допомогою, наприклад, індометацину. IV. Порушення функції нирок. Артеріальна гіпертензія ниркового походження виникає при: а) звужуванні обох ниркових артерій або звужуванні однієї ниркової артерії з видаленням другої контрлатеральної нирки (реноваскулярна гіпертензія). Виникнення гіпертензії в цьому випадку пов'язане з активацією ренін-ангіотензинової системи; б) видаленні обох нирок і переведенні тварин на гемодіаліз для запобігання уремії (ренопривна гіпертензія). її розвиток пояснюють повним припиненням депресорних функцій нирок (не утворюються ниркові простагландини та інші сполуки, що знижують тиск); в) обгортання нирок целофаном, шовком. При цьому виникає перинефрит: здавлюється ниркова паренхіма, розвивається венозний застій і гіпоксія нирок, активується ренін-ангіотензинова система. V. Порушення гормонального стану. До артеріальної гіпертензії спричиняються: а) введення тваринам адреналіну, б) введення вазопресину, в) субтотальне видалення кори надниркових залоз. При цьому відбувається посилення регенерації залозистої тканини з підвищеною продукцією кортикостероїдів, особливо альдостерону (наднирково-регенераційна гіпертензія). VI. Порушення водно-сольового обміну. Артеріальну гіпертензію можна моделювати: а) введенням тваринам великої кількості кухонної солі (сольова гіпертензія); б) застосуванням мінералокортикоїдів (дезоксикортикостерону, альдостерону) і мінера- локортикоїдна гіпертензія', в) поєднаним введенням кухонної солі й мінералокортикоїдів. VII. Моделі генетично обумовленої артеріальної гіпертензії. У багатьох лабораторіях світу виведено чисті лінії щурів, характерною рисою яких є гіпертензія як ознака, що спадкується. Це, зокрема, щури зі спонтанною гіпер тензією (лінія Окамото - Аокі); щури, схильні до інсультів; новозеландські щури, міланські щури; щури, чутливі до сольової дієти, та ін. Нині ведуться пошуки конкретних генів, що мають стосунок до стійкого підвищення артеріального тиску. Для цього використовують новітні технології "генетичного нокауту" (див. гла ву 13). За їхньою допомогою виведено чисті лінії мишей, у яких артеріальна гіпертензія є сталою ознакою (наприклад, дефіцитні за геном ендотеліальної NO-синтази миші).

Причини первинної артеріальної гіпертензії.

Есенціальна артеріальна гіпертензія, як і більшість поширених недуг людини, належить до полігенних (мультифакторіальних) хвороб, тобто таких, у виникненні яких мають значення як чинники зовнішнього середовища, так і спадкова схильність (див. главу 13). З огляду на це можна виділити дві групи етіологічних факторів гіпертензивної хвороб Численні клінічні спостереження та епідеміологічні дослідження да ють підстави вважати, що в основі есенціальної гіпертензії можуть лежати такі причини. І. Екзогенні фактори. 1. Тривала психоемоційна перенапруга, або хронічний стрес 2. Збільшення індексу маси тіла, ожиріння. 3. Надмірне споживання кухонної солі. II.Ендогенні фактори.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

За визначенням експертів ВООЗ, атеросклероз - це різні поєднання змін інтими артерій, що виявляються у вигляді осередкового відкладення ліпідів, складних сполук вуглеводів, елементів крові та циркулюючих у ній продуктів, утворення сполучної тканини і відкладення кальцію.

4. Недостатність природних інгібіторів кальцифікації.

Загалом обвапнення судин за будь-яким із патогенетичних варіантів відбувається тільки тоді, коли порушується баланс між чинниками, що ініціюють кальцифікацію, і факторами, що захищають судинну стінку від відкладання солей каль цію. До останніх належать неорганічний пірофосфат (РР.), матриксний білок MGP {matrix Gla protein), фетуїн, остеопонтин, остеопротегерин та інші (див. главу 28). Про роль недостатності природних інгібіторів у кальцифікації артерій свідчить розвиток медіакальцинозу у генетично "нокаутованих" мишей, зокрема в тих, що не мають гена MGP (MGP -/- mice). Протягом двох місяців від народження такі тварини помирають через кровотечі, спричинені розривом грудної або черевної аорти. При вивченні кровоносних судин виявля ють сильно виражену кальцифікацію аорти та її гілок, аналогічну артеріосклерозу Менкеберга. Антикальциногенна активність MGP зникає, якщо порушується залежний від вітаміну К процесу - карбоксилювання цього білка (див. главу 28). Застосування в експерименті варфарину - антикоагулянту, що є антагоністом вітаміну К, позбавляє MGP його інгібіторних властивостей і веде до кальцифікації медії артерій.

Власне судинна концепція.

Згідно з її по ложеннями в основі есенціальної гіпертензії лежать первинні зміни в кровоносних судинах, а розлади регуляції системної гемодинаміки мають вторинний характер. По суті ця концепція відрізняється від дисрегуляторної зворотнимпорядком подій, що відбуваються: спочатку йде гіпокінетична, вже потім за нею гіперкінетична фаза (рис. 32.29). Суть первинних уражень резистивних судин можуть складати такі зміни: 1) тривалий стійкий спазм артеріол. Він часто розвивається внаслідок ендотеліальної дисфункції, при якій зменшується утворення в ендотеліоцитах оксиду азоту та інших вазодилататорів і зростає вивільнення вазоконстрикторів — ендотеліну та інших. Тривале скорочення гладких м'язів артеріол може мати в своїй основі й генетичні дефекти. Так, неповноцінність Са-насосів ГМК спричи няється до порушень видалення іонів кальцію із цитоплазми клітин і збільшення їхньої внутріш ньоклітинної концентрації. Це викликає постійну контрактуру (перескорочення) ГМК артеріол. Крім того, надлишок іонів Са2+ у цитоплазмі клітин викликає їх ушкодження (див. главу 7) і є, отже, передумовою розвитку артеріолосклерозу; 2) гіпертрофія гладких м'язів артеріол. Вона може розвиватися не тільки як наслідок їхньої гіперфункції, а й у результаті дії на судини факторів, що мають ростову активність. До таких, як відомо, належить інсулін (див. главу 24). З огляду на це потовщення стінок резистивних судин, зумовлене гіпертрофією ГМК, закономірно розвивається при гіперінсулінемії, що супроводжує початкові етапи цукрового діабету II типу, синдром інсулінорезистентності, поширені варіанти ожиріння; 3) артеріолосклероз. Його розвиткові передує ушкодження ГМК артеріол, а тому великий ряд патогенних факторів, здатних запускати різні молекулярні механізми ушкодження клітин (кальцієві, пероксидні, енергодефіцитні та інші) є потенційними чинниками артеріальної гіпертензії. Важливу роль у виникненні структурних змін в артеріолах надають порушенням роботи Na-K-насосів плазматичних мембран ГМК. На таку думку наводить той факт, що у багатьох хворих на гіпертензивну хворобу виявляють так званий ендогенний строфантиноподібний фактор, що, як і відомі серцеві глікозиди (строфантин, оуабаїн), пригнічує роботу Na-K-насосів. У результаті порушень діяльності цього насос ного механізму в цитоплазмі поступово збільшується концентрація іонів Na+ і виникає набряк ГМК артеріол. Це має кілька наслідків: а) потовщення стінки і зменшення просвіту артеріол; б) збільшення чутливості ГМК до дії ендоген них катехоламінів; в) ушкодження й загибель клітин з подальшим розвитком артеріосклерозу. Усі наведені вище зміни резистивних судин (тривалий спазм ГМК, їхня гіпертрофія та артеріолосклероз) стають причиною стійкого збільшення загального периферичного опору, а отже, і підвищення артеріального тиску. Проте не тільки цим виявляють себе первинні порушення функції й структури периферичних судин. Прямим наслідком зменшення їхнього просвіту є розвиток ішемічної гіпоксії органів і тканин. Така гіпоксія має стійкий характер, оскільки ішемія, через особливий характер її причин, не усувається метаболітами-вазодилататорами, що накопичуються в тканинах при кисневому голодуванні. Дальше прогресування артеріальної гіпертензії пов'язане з ішемією нирок і головного мозку. → У нирках гіпоксія зумовлює вивільнення реніну клітинами юкстагломерулярного апарату: відбувається запуск ренін-ангіотензинової, а по тім і альдостерон-вазопресинової систем. Ішемія головного мозку веде до активації симпатоадреналової системи з притаманними їй впливами на всі складові системи кровообігу (див. вище). Збільшення реабсорбції натрію і води, що настає в цих умовах, стає причиною зростання об'єму циркулюючої крові та, як на слідок, збільшення хвилинного об'єму серця. Останній зростає і в результаті прямого впливу катехоламінів на функції серця.

Артеріальна гіпотензія

Зниження артеріального тиску може бути (а) фізіологічним (не супроводжується хворобливими симптомами) і (б) патологічним. Фізіологічна артеріальна гіпотензія характерна для тренованих спортсменів, вона може розвиватися при довготривалій адаптації до гіпоксії, до змін кліматичних умов тощо. Патологічна артеріальна гіпотензія за своїм перебігом може бути (а) гострою (б) хронічною. Гостра гіпотензія є провідною ознакою гострої судинної недостатності, що настає в умовах різних видів шоку і при колапсі (див. главу 20). Про хронічну артеріальну гіпотензію ведуть мову, коли має місце стале зменшення артері ального тиску нижче 90/60 мм рт. ст. і спостерігаються симптоми, такі як загальна адинамія, швидка стомлюваність, тахікардія, задишка, запаморочення, головний біль, непритомності, депресивний стан з періодичним підвищенням нервової збудливості тощо. За походженням хронічна гіпотензія може бути (а) первинною (есенціальна гіпотензія) (б) вторинною (симптоматичною). Причини есенціальної гіпотензії невідомі. Є думка, що в її основі лежить перенапруження основних процесів кори великого мозку (збудження і гальмування). Однак, на відміну від первинної артеріальної гіпертензії, переважає гальмування, яке поширюється на підкіркові вегетативні утворення, зокрема на судиноруховий центр. Симптоматична хронічна артеріальна гіпотензія є ознакою багатьох соматичних хвороб, зокрема серця (вади клапанів, міокардит), головного мозку (комоція), легень (крупозна пнев монія), печінки (гепатит, механічна жовтяниця), крові (анемія), ендокринних залоз, а також екзогенних інтоксикацій. З огляду на те, що рівень артеріального тиску визначається величиною серцевого виштовху, об'ємом циркулюючої крові та тонусом резистивних судин, можливі три гемодинамічні форми артеріальної гіпотензії: 1) пов'язана з недостатністю скорочувальної функції серця; 2) викликана зменшенням об'єму циркулюючої крові; 3) така, що виникає внаслідок зниження тонусу резистивних судин.

Значення артеріосклерозу Менкеберга.

Менкебергівський склероз є не менш поширеною формою уражень артерій, ніж атеросклероз. Проте йому до останнього часу приділялося значно менше уваги, ніж атеросклерозу, оскільки він не має таких яскравих клінічних проявів і досить частих небезпечних наслідків (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт). Однак кальцифікація, що відбувається в артеріальних судинах, не є безневинним явищем. Вона може виявляти себе рядом функціональ них і структурних змін, що зумовлюють пору шення діяльності організму в цілому. Передусім, унаслідок менкебергівського склерозу змінюються біомеханічні властивості артерій: зменшується їхня еластичність, роз тяжність, збільшується жорсткість, ригідність. Це зумовлює такі гемодинамічні зміни, як збіль шення швидкості поширення пульсової хвилі, зростання артеріального тиску. Сам по собі артеріосклероз Менкеберга, зокрема у людей похилого і старечого віку, зумовлює розвиток ізольованої систолічної артеріальної гіпертензії (ІСАГ), що характеризується збільшенням систолічного і пульсового артеріального тиску на тлі незміненого або зниженого діастолічного (рис. 32.21). Такий варіант гіпертензії слід розглядати як компенсаторний, оскільки завдяки ІСАГ периферичні тканини можуть і далі одержувати необхідний їм об'єм крові, незважаючи на втрату артеріями елас тичності і здатності адекватно збільшувати свій просвіт. Лікування ІСАГ у цьому разі усуватиме компенсаторне її призначення та вестиме до розвитку ішемічних порушень в органах і тканинах на тлі вже "нормального" артеріального тиску. Якщо ж до кальцифікації артерій додаються інші патогенетичні чинники, що впливають на артеріальну гіпертензію, збільшуючи діастолічний і зменшуючи пульсовий тиск (хвороби нирок, цукровий діабет тощо), то в таких випадках периферичні тканини зазнаватимуть ішемічної гіпоксії через нездатність кальцифікованих судин пропускати через себе по трібний тканинам об'єм крові. Такий стан периферичного кровообігу можна розглядати як декомпенсований. Він зумовлює розвиток ди строфічних змін в органах і тканинах, зокрема таких, як синдром діабетичної стопи у хворих на цукровий діабет. Артеріосклероз Менкеберга може стати причиною аневризм артерій. Розрив стінки кальцифікованої судини, наприклад, аорти, веде до того, що кров затікає між шарами артеріальної стінки й розшаровує їх далі. Якщо розшару вання прориває стінку аорти повністю (усі три шари), то відбувається швидка масивна крово втрата, яка більш ніж у 90 % випадків веде до смерті, навіть якщо вчасно було розпочато пра вильне лікування.

З певним припущенням можна виділити дві стадії розвитку гемодинамічних порушень, спричинених гострою непрохідністю венозних судин

На рис. 32.32 представлено послідовність по дій та "зачаровані кола", що характеризують па тогенез розладів кровообігу за умов венозного тромбозу. З певним припущенням можна виділити дві стадії розвитку гемодинамічних порушень, спричинених гострою непрохідністю венозних судин, — венозну й артеріальну. I. Венозна стадія. Провідною ланкою патогенезу цієї стадії можна вважати перехід великого об'єму рідини з кровоносних судин у тканини. До цього спричиняється збільшення фільтраційного тиску в капілярах унаслідок венозного застою. Перерозподіл рідини між судинним руслом та інтерстицієм має щонайменше два важливі наслідки: набряк і гіповолемію. Розвиток набряку істотно погіршує умови місцевого кровообігу на рівні як венозних, так і артеріальних судин. Збільшення внутрішньо- тканинного тиску рідини, з одного боку, веде до здавлювання венозних судин ззовні, що посилює венозний застій, а з другого - зумовлює зменшення трансмурального тиску в артеріолах. II. Артеріальна стадія. Зниження артеріального тиску, зумовлене гіповолемією, і збільшення внутрішньотканинного тиску, діючи одночасно, створюють умови, що порушують рух крові по артеріальних судинах. Як тільки тиск крові в артеріолах стає рівним або меншим за суму внутрішньотканин ного тиску і так званого критичного тискузакриття (мінімальний трансмуральний тиск, що при ньому артеріоли ще відкриті), то настає спадіння артеріол і кровопоста чання тканин припиняється. Ішемія, через зумовленунею гіпоксію, веде до розвитку некрозу тканин (ішемічний тромбофлебіт), а за умов повної непрохідності всіх венозних колекторів кінцівки та приєднання гнильної інфекції настає найнебезпечніше ускладнення - венозна гангрена.

Патогенез артеріальної гіпертензії

Нині уявлення про патогенез есенціальної гіпертензії розвиваються в основному в рамках двох концепцій, що їх можна позначи ти як дисрегуляторна і власне судинна. Дисрегуляторна концепція пояснює виник нення первинної артеріальної гіпертензії по рушеннями механізмів регуляції артеріального тиску. В основі власне судинної концепції лежить положення про те, що гіпертензивна хвороба виникає як наслідок первинних порушень у гладких м'язових клітинах резистивних судин (артеріол).

Значення артеріальної гіпертензії.

Основ на небезпека артеріальної гіпертензії полягає в тому, що вона може стати причиною розриву структурно змінених судин і зумовлювати крововиливи. Якщо це відбувається в тканинах головного мозку, то розвивається геморагічний інсульт, який виявляє себе порушенням тих чи інших функцій центральної нервової системи, що залежить від локалізації інсульту. Настанню таких тяжких наслідків часто передує різке стрибкоподібне підвищення артеріального тиску - гіпертонічний криз. Тривала ішемія нирок зумовлює розвиток нефросклерозу та виявляє себе ознаками хронічної ниркової недостатності (див. главу 36). Ішемія головного мозку веде до появи неврологічних розладів, гіпертонічної енцефалопатїї, порушень зору. Артеріальна гіпертензія є чинником, що збільшує навантаження на серце (післянавантаження). У зв'язку з цим вона стає причиною гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, а потім і недостатності серця (див. главу 31). Підвищення артеріального тиску, як уже за значалося, є одним з основних факторів ризику атеросклерозу. Проте й атеросклероз сприяє розвиткові артеріальної гіпертензії через утворення "зачарованих кіл" (рис. 32.30). Слід, однак, зауважити, що стійке підвищен ня артеріального тиску може мати й компенсаторне значення, наприклад, у людей похилого і старечого віку. Завдяки підвищенню у них систолічного і пульсового тиску (ізольована систолічна артеріальна гіпертензія) вдається підтримувати адекватний периферичний кровообіг через склеротично змінені судини (див. підглаву 32.1.2).

Хронічна венозна недостатність.

Основними причинами її розвитку є зміни венозних судин, зумовлені тромбофлебітом (посттромбофлебітний синдром); уроджена відсутність чи недо статність клапанів глибоких вен кінцівок, варикозна хвороба вен. Поява посттромбофлебітного синдрому пов'язана з неповним поновленням руху крові по магістральних венах та декомпенсацією колатерального кровообігу. Патогенез порушень, що виникають у тканинах при хронічній венозній недостатності, до сить складний (рис. 32.33). Він торкається всіх ланок місцевого кровообігу й мікроциркуляції: венозної, артеріальної, капілярної, лімфатичної. Чинником, що започатковує розвиток основних клінічних проявів хронічного венозного застою, є підвищення венозного тиску крові. Саме воно зумовлює набряк тканин і зворотний рух крові з глибоких вен кінцівок у поверхневі. Останнє спричинює появу вторинного варикоз ного розширення вен. Перехід рідини з кровоносних судин в інтерстицій веде до підвищення внутрішньотканинного тиску. Ця обставина долучає до патогенезу хронічної венозної недостатності розлади артеріального кровозабезпечення (іше мія) та лімфообігу (вторинний лімфостаз). Спадіння артеріол, що настає через значне зменшення трансмурального тиску, має два важливі наслідки. З одного боку, розкриваються ар теріовенозні анастомози, через які кров переходить з артерій безпосередньо у венозну систему. При цьому збільшується кровонаповнення вен, що сприяє варикозному розширенню їх. З другого боку, кров не надходить у капіляри - розви вається ішемічна гіпоксія. Вона, своєю чергою, через ушкодження ендотеліальних клітин та накопичення продуктів метаболізму на перших порах веде до збільшення проникності стінки кровоносних судин (капілярів, венул). Відбува-ється діапедез еритроцитів та вихід у тканини білків плазми крові. Згодом навколо судин мікроциркуляторного русла утворюються щільні фібринові "манжети", що перешкоджають дифузії газів та поживних речовин до клітин. Як наслідок ішемічної гіпоксії та описаних розладів мікроциркуляції розвиваються дистрофічні зміни в шкірі та гіподермальний склероз. Шкіра стоншується, стає нерухливою (не збираєтьсяв складку), зникає волосся; незначні травми, розчісування викликають поранення; виника ють трофічні виразки, послаблюються процеси загоювання. Вторинний лімфостаз, що супроводжує хро нічну венозну недостатність, посилює розвиток набряків і через них, як це випливає з рис. 32.33, усі інші прояви венозного застою.

Дисрегуляторна концепція.

Патогенез первинної артеріальної гіпертензії, відповідно до основних положень цієї концепції, проходить дві фази: гіперкінетичну і гіпокінетичну. І. Гіперкінетична фаза характеризується переважно збільшенням хвилинного об'єму серця, наслідком чого і є підвищення артеріального тиску. На цьому етапі хвороби гіпертензія є оборотною, оскільки зумовлюється функціональними, а не структурними змінами в орга нізмі. При усуненні зовнішніх факторів ризику та нормалізації регуляторних процесів показники артеріального тиску ще можуть повертатися до нормальних величин. У розвитку гіперкінетичної фази можна виділити ряд важливих по слідовних подій. 1) активація симпатоадреналової системи (рис. 32.25). Вона відбувається в результаті хронічного стресу ("стресу-планк- тону"), психоемоційних перенапруг, що зумовлюють появу осередків постійного тривалого збудження в центральній нервовій системі (патологічна домінанта). Катехоламіни, які виділяються при цьому, викликають щонайменше три важливих для подальшого розвитку гіпертензії ефекти: збільшують хвилинний об'єм серця (Q); підвищують загальний периферичний опір (R); викликаючи спазм приносних артеріол нирок і безпосередньо діючи на клітини юкстагломерулярного апарату, сприяють виділенню в кров реніну; 2) активація ренін-ангіотензинової системи (рис. 32.26). Надходження реніну в кров зумовлює ряд послідовних біохімічних реакцій, у результаті яких утворюється ангіотензин II. Поява цього пептиду зумовлює такі зміни: скорочення гладких м'язів артеріол (ангіоспазм); збудження структур центральної нервової системи, що беруть участь у регуляції артеріального тиску; вивільнення в кров альдостерону клітинами клубочкової зони кори надниркових залоз; 3) активація альдостерон-вазопресинової системи (рис. 32.27). Надходження в кров альдостерону, а також надмірне надходження в організм хлориду натрію викликають розвиток гіпернатріємії і під вищення у зв'язку з цим осмотичного тиску плазми крові. Збудження центральних і периферичних осморецепторів, що настає в цих умовах, активує секрецію вазопресину (антидіуретичного гормону) у ядрах гіпоталамуса. Вазопресин, впливаючи на нирки, викликає збільшення факультативної реабсорбції води. Це, у свою чергу, веде до збільшення об'єму цирку люючої крові (гіперволемія), хвилинного об'єму серця, а отже, і артеріального тиску. Зазначений механізм доповнюється безпосередньою судинозвужувальною дією вазопресину. II. Гіпокінетична фаза характеризується необоротними структурними змінами резистивних судин, у результаті чого загальний периферичний опір і артеріальний тиск постійно збільшені. У розвитку цієї фази можна виділити ряд послідовних стадій (рис. 32.28): 1) ауторегуляторний спазм артеріол. Виникає як наслідок збільшення хвилинного об'єму серця. Є реакцією, спрямованою на підтримку сталості кровообігу в тканинах (попереджає надходження надлишкової кількості крові); 2) гіпертрофія гладких м'язів артеріол. Є структурним проявом гіперфункції гладких м'язів, що виникає при часто повторюваних спазмах; 3) артеріолосклероз. Гіпертрофовані гладкі м'язові клітини поступово зазнають дистрофічних змін і гинуть, відбувається заміщення їх сполучною тканиною - розвивається артеріолосклероз. Артеріоли перетворюються в ригідні сполучнотканинні трубки, не здатні ні до скорочення, ні до розслаблення. Загальний периферичний опір, а отже, і артеріальний тиск постійно збільшені. Порушується живлення жит тєво важливих органів: головного мозку, серця, нирок. Можливий розрив змінених артеріол — тоді розвивається крововилив. Найнебезпечнішим ускладненням є крововилив у мозок - геморагічний інсульт.

Чому у венах не розвивається атеросклероз

По суті, жодну теорію атеросклерозу не може бути визнано за доведену, якщо вона не пояснює факт високої стійкості вен до атеросклеротичного процесу. Сьогодні можна виділити такі найпоширеніші пояснення високої резистентності венозних судин до атерогенних впливів. 1. Умови гемодинаміки у венозних судинах істотно відрізняються від таких в артеріях. Високий кров'яний тиск, а також особ ливості течії крові в артеріальній системі частково сприяють ушкодженню внутрішнього ендотеліального шару і створюють умови для проникнення в артеріальну стінку плазмових білків, у тому числі й ліпопротеїнів. При цьому як основний доказ наводять факт про те, що вени після трансплантації в артеріальну систему нарівні з артеріями стають об'єктом атеросклеро тичних уражень. Однак пояснення високої резистентності вен до атеросклерозу більш "сприятливими" гемодинамічними умовами в судинах низького тиску зазнає серйозної й обґрунтованої критики. Річ у тім, що вени та венозний трансплантат - це не одне й теж. Ціла низка обставин, таких як позбавлення кровопостачання через vasa vasorum, порушення іннервації, механічне ушкодження стінки під час приготування трансплантата, а також у результаті дії на стінку незвичних для неї гемодинамічних умов, і нарешті, попереднє зберігання - це все загалом спричиняється до того, що венозний трансплантат, пересаджений в артеріальну систему, поводить себе не як активна венозна тканина, а як ушкоджена судинна трубка, що зазнала тяжких дистрофічних змін, зумовлених самим процесом трансплантації. Про те, що умови низького кров'яного тиску не є вирішальним чинником резистентності вен до атеросклерозу, свідчить ще й такий факт. У собак з гіперхолестеролемією трансплантація найчутливішої до атеросклерозу ділянки черевної аорти в яремну вену жодним чином не запобігає розвиткові в пересадженій артерії тяжких атеросклеротичних змін. 2. Є спроби пояснити різну чутливість артерій і вен до атеросклерозу існуванням значних структурних відмінностей між артеріальною та венозною стінкою. Припускають, що й за нормальних умов через стінку артерій і вен у напрямку до адвентиції здійснюється постійний, хоча й повільний, рух плазми крові разом з великомодекулярними сполуками, серед яких ліпопротеїни. Однак в артеріальній стінці, на відміну від венозної, ці сполуки проходять через товсті шари колагенових, еластичних і м'язових волокон - через бар'єри, що затримують надходження великих молекул в адвентицію. До того ж в артеріальних судинах менш розвинена, ніж у венах, мережа vasa vasorum і лімфатичних судин, що мають стосунок до виведення ліпопротеїнів із судинної стінки. Підґрунтям різної стійкості артерій і вен до атеросклеротичних уражень можуть бути функціональні особливості основних клітинних елементів судин ендотеліальних і гладких м'язових клітин. У запобіганні венозної стінки від ліпідної інфільтрації, певно, важливе значення має по рівняно низька транспортна активність ендотеліальних клітин вен. Про це, зокрема, свідчить той факт, що в ендотелії вен кількість плазмале- мальних везикул у 2 рази менша, ніж в ендотелі альних клітинах артерій. Проте варто підкреслити, що інтенсивності поглинання радіоактивно мічених нативних ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) артеріями і венами приблизно однакового діаметра майже не відрізняються. У той же час швидкість розщеплення ЛПНГ, коли розрахунок здійснювати на одиницю площі поверхні судини, в артеріях значно вища, ніж у венах. Швидкість проліферації венозних гладких міо- цитів і ендотеліальних клітин у культурі тканин завжди нижча за інтенсивність поділу клітин артерій. 3. Венозні судини характеризуються значно вищою інтенсивністю енергетичного обміну, ніж артерії. Це відповідно до "енергодефіцитної" теорії (див. підглаву 32.1.2) робить більш ефективними механізми активної резистентності до ушкодження у венозній стінці, якщо порівнювати з артеріальною. Отже, є багато спроб пояснити, чому у венах, на відміну від артерій, попри загальні порушення обміну речовин в організмі, попри одні й ті ж самі зміни ліпідного та ліпопротеїнового складу крові, ніколи не розвивається атеросклероз. Цілком імовірно, що успішне розв'язання цього питання буде наближати нас до розуміння причин високої уразливості артерій атеросклеро тичним процесом.

2. Залежна від апоптозу кальцифікація

При хронічному ушкодженні гладких м'язових клітин судин активуються процеси апоптозу (див. главу 7) і, на відміну від некротичної загибелі клітин, запалення не розвивається, а якщо так, то й не виникають основні стимулятори описаної вище остеогенетичної програми — прозапальні цитокіни, вільні радикали і пероксиди. Через це кальцифікація розвивається дещо іншим шляхом. Завершальною фазою апоптозу є утворен ня апоптичних тілець, діаметр яких (250 нм) у 2,5 рази перевищує діаметр мінералізую чих матриксних везикул (100 нм). Через від сутність у медії макрофагів (тут немає vasa vasorum, якщо в адвентиції не розвивається запалення) ці тільця не утилізуються шляхом фагоцитозу, а стають місцем утворення перших кристалів гідроксіапатиту та подальшого їхнього росту.

Роль макрофагів у розвитку пов'язаних з ліпоїдозом

При цьому події, у яких беруть участь макрофаги, мають таку послідов ність (рис. 32.11): 1) адгезія моноцитів до поверхні ендотелію. Вона зумовлена зв'язуванням адгезивних молекул ендотеліоцитів (див. вище) з олігосахаридними хімічними групами та ін- тегринами лейкоцитів; 2) проходження моноцитів через ендотеліальний бар'єр і переміщення їх в інтимі (міграція); 3) проліферація моноцитів, що веде до збільшення їхньої кількості в тканині; 4) диференціація моноцитів у макрофаги; 5) здійснення активованими макрофагами екзоцитозу (секреторна дегрануляція) і ендоцитозу (поглинання окЛПНГ); 6) перетворення макрофагів у пінисті клітини внаслідок накопичення великої кількості захоплених окЛПНГ; 7) загибель пінистих клітин з виходом у тканинний детрит неперетравлених ліпідів, серед яких кристали холестеролу - основ ний компонент некротичного ядра атеро склеротичної бляшки.

3. Порушення організації та обміну еластину (рис. 32.20).

Про можливу роль еластину в розвитку медіакальцинозу свідчить той факт, що структурами артеріальної стінки, з яких власне розпочинається менкебергівський склероз, є еластичні волокна і мембрани. Особливо це характерно для зумовленої віком кальцифікації артерій, що дало підстави для введення терміну "віковий еластокальциноз меді'ї". Порушення структури еластину та його деградація пов'язані головним чином з некротичною загибеллю ГМК. Сам собою некроз спричиняється до вивільнення із загиблих клітин протеолітичних ферментів, серед яких еластаза— фермент, що здійснює гідролітичне розщеплення еластину. Окрім того, зменшення кількості життєздатних ГМК веде до зменшен ня утворення в медії природних антикальцино- генних факторів, серед яких білок MGP (див. далі). Дефіцит цього протеїну робить еластичні волокна здатними осаджувати на собі фосфати кальцію й перетворювати їх на кристали гідроксіапатиту. Другий шлях, через який некроз ГМК впливає на стан еластичних волокон і мембран, пов'язаний з розвитком запалення в адвентиції артерій. Еміграція моноцитів у медію із vasa vasorum, що проросли сюди, веде до вивіль нення ферментів, зокрема матриксних металопротеіназ і еластази. Ці ензими чинять гідролітичну дію на еластин, розщеплюють його наеластинові пептиди, що мають широкий спектр біологічних ефектів (див. підглаву 32.1.1). При деградації еластичних волокон на їхній поверхні з'являються хімічні структури, здатні зв'язувати кальцій та фосфатні іони і в такий спосіб започатковувати кальцифікацію.

5. Загальні порушення фосфорно-кальцієвого обміну.

Розвиткові кальцифікації артерій сприяє збільшення концентрації в крові та в інтерстиції іонів кальцію (гіперкальціємія) та фосфатів (гіперфосфатемія). Можливі причини цих порушень обговорюва лися в главі 28. При гіперкальціємії та гіперфосфатемії створюються фізично-хімічні умови, сприятливі для осадження фосфатних солей кальцію і утворення кристалів гідроксіапатиту у судинній стінці. Крім того, гіперкальціємія збільшує кальцієве перевантаження клітин - один з механізмів їх ушкодження і загибелі (див. вище), а гіперфосфатемія впливає на вже описані процеси активної генетично запрограмованої, а також залежної від апоптозу кальцифікації, посилюючи їх. Загальні порушення фосфорно-кальцієвого обміну є провідним механізмом кальцифікації судин у хворих з хронічною нирковою недостатністю.

Механізми кальцифікації судин.

Розвиток ме- діакальцинозу, як основної ознаки артеріоскле розу Менкеберга, підпорядковується загальним закономірностям ектопічної кальцифікації, що були предметом нашого обговорення в главі 28. Тут ми лише зупинимося на особливостях цього процесу в артеріях, і то тільки тих, що стосуються механізмів його ініціювання. А таких існує декілька. 1. Активна генетично запрограмована каль-цифікація. 2. Залежна від апоптозу кальцифікація (рис. 32.19). 3. Порушення організації та обміну еластину (рис. 32.20). 4. Недостатність природних інгібіторів кальцифікації. 5. Загальні порушення фосфорно-кальцієвого обміну. 6. Циркуляція сироваткових прокальциногенних факторів.

Недостатність венозного кровообігу

Розлади, що виникають унаслідок порушень руху крові по венозних судинах, називають венозною гіперемією, або венозним застоєм. Про основні причини й механізми їхнього розвитку йшлося в главі 16. Неспроможність вен відводити кров від органів і тканин можна також позначити як недостатність венозного кровообігу. За клінічним перебігом вона може бути гострою і хронічною. Найчастішою причиною першої є гострий тромбофлебіт, а друга — виникає, як правило, внаслідок набутих чи вроджених уражень венозних судин.

Регуляція артеріального тиску.

Рівень артеріального тиску має бути таким, щоб забезпечувати системний кровообіг відповідно до потреб організму. Для цього існують системи регуляції, що здійснюють свій вплив на гемодинаміку через (а) нервові, (б) гуморальні (в) ниркові механізми (рис. 32.22). Оскільки рівень артеріального тиску визначається двома параметрами: (1) хвилинним об'ємом серця (2) загальним периферичним опором (див. вище), то кожен з них може бути об'єктом такої регуляції. Хвилинний об'єм серця залежить від (а) сили серцевих скорочень (б) венозного повернення (переднавантаження), на рівень якого прямо впливає об 'єм циркулюючої крові. З огляду на це зміни хвилинного об'єму можуть обумовлюватися регуляторними впливами як на скорочувальну функцію міокарда (симпа тичні нерви, катехоламіни), так і на об'єм крові, що повертається до серця (ниркові механізми регуляції). Основним чинником, що визначає загальний периферичний опір, є тонус резистивних судин - дрібних артерій, артеріол і посткапілярних венул. Його зміни (вазоконстрикція чи вазодилатація), що виникають під впливом нервових і гуморальних факторів, позначаються на величині артеріального тиску. Залежно від спрямованості дії всі системи, що беруть участь у регуляції кров'яного тиску, поділяють на дві групи: (І) ті, що підвищують артеріальний тиск (пресорні), (II) ті, що пони жують його (депресорні).

IV. Стадія ускладненої бляшки.

Стадія ускладненої бляшки. Основу дегенеративних змін, характерних для цієї стадії атерогенезу, складають такі процеси. 1. Загибель клітин, що утворюють фіброзну покришку атеросклеротичної бляшки. Одна з причин цього — ушкоджувальна дія продуктів, що вивільнюються в тканину активованими макрофагами. Такими є вільні радикали і пероксиди, а також цілий ряд гідролітичних ферментів лізосомного походження. Ушкодження клітин особливо прогресує в умовах антиоксидантної недостатності. Про це свідчить бурхливий розвиток холестеролового атеросклерозу у кролів при тривалому перебуванні їх (протягом 4-6 місяців) на штучній дієті, повністю позбавленій антиоксидантів, а також сезонний характер загострень ате росклерозу в людини. Навесні, коли у багатьох розвивається стан антиоксидантної недостатності, такі загострення виникають частіше. Загибель клітин механізмами некрозу і апоптозу веде до розширення некротичного центру бляшки і, коли втрата клітинних елементів стаєвищою за їхнє поповнення шляхом проліферації, фіброзна покришка бляшки починає поступово стоншуватися. Ще один наслідок некрозу клітин полягає в тому, що в атеросклеротичну бляшку починають проростати vasa vasorum із медії та адвентиції артеріальної стінки (реакція на альтерацію). Через дію на них тих самих ушкоджувальних факторів вони можуть розриватися, у результаті чого виникають геморагії, які дестабілізують бляшку, тобто роблять її більш схильною до розриву. 2. Гідроліз позаклітинних компонентів сполучної тканини. Причиною цього явища є вивільнення активованими макрофагами ферментів, здатних розщеплювати колаген, еластин, протеоглікани та інші білки поза клітинного матриксу. Такими ферментами є (рис. 32.16): 1) матриксні металопротеїнази - цинк-залежні протеолітичні ферменти; 2) цистеїнові (тіолові) протеїнази — ензими, каталітична активність яких потребує сульфгідрильної групи цистеїну; 3) еластази — ферменти, здатні гідролізувати еластин. Після надходження цих ферментів у позаклітинний матрикс відбувається їхня активація, яку здійснює плазмін. Слід уважити, що в кінцевому підсумку активність зазначених ензимів залежить від балансу між плазміном та тканинними інгібіторами протеїназ. В атеросклеротичній бляшці цей баланс зміщується в бік плазміну, а отже, відбувається гідролітичне розщеплення волокнистих структур (колагену, еластину) і компонентів основної аморфної речовини (протеогліканів) сполучної тканини. Сам по собі гідроліз цих структур має своїм наслідком руйнування фіброзної покришки ате росклеротичної бляшки й веде врешті-решт до її розриву з усіма наслідками, що з цього випливають. З другого боку, продукти такого гідролізу, особливо еластинові пептиди, впливають на всі типи клітин, присутні в бляшці: ендотеліо цити (викликають ушкодження, ендотеліальну дисфункцію), ГМК (стимулюють міграцію), моноцити (активують хемотаксис), лімфоцити (стимулюють поділ), тромбоцити (активують агрегацію). Цей вплив здійснюється через спеціальні еластинові рецептори, вмонтовані в плаз матичну мембрану клітин. 3. Кальцифікація. У некротичному ядрі атеросклеротичної бляшки з часом починаються процеси кальцифікації — утворення й ріст кристалів гідроксіапатиту. На причинах і механізмах цього явища в судинній стінці ми зупинимося згодом, розглядаючи па тогенез артеріосклерозу Менкеберга (див. підглаву 32.1.2). Тут лише зазначимо, що існують два протилежні погляди на значення обвапнення в атерогенезі. На думку одних, кальцифікація бляшок відіграє захисну роль, оскільки стабілізує їх, робить стійкіши ми до ушкодження. Інші ж учені, навпаки, вважають, що обвапнення є процесом не сприятливим, воно передує деструктивним змінам, які лежать в основі розриву бляшки та наступного тромбоутворення. У кожному разі дослідження показали, що наявність осередків обвапнення в атеросклеротично змінених вінцевих судинах серця є поганоюпрогностичною ознакою і свідчить про високу ймовірність інфаркту міокарда. 4. Тромбоутворення. Описані вище події (за гибель клітин, геморагії, гідроліз компо нентів сполучної тканини) ведуть до поступового стоншення фіброзної покришки атеросклеротичної бляшки і врешті до її розриву. Унаслідок цього порушується цілість ендотелію, атероматозні маси виходять у кров, а на місці утвореного дефекту починається адгезія і агрегація тромбоцитів (див. главу 16). Як результат, утворюється тромб, який частково чи повністю перекриває просвіт артерії. На думку деяких дослідників тромбоутворення є не тільки завершальним акордом атерогенезу, а й механізмом якщо не формування, то прогресу вання атеросклеротичної бляшки. Так, прихильники тромбогенної теорії (Рокитанський, Дьюгід) вважали, що утворення тромбів на внутріш ній поверхні артерій з наступною їхньою організацією є структурною основою розвитку бляшки. Постійне виявлення в атеросклеротичних бляшках людини продуктів крові, зокрема фібрину, робить цю концепцію життєздатною й нині.

МЕНКЕБЕРГА

У 1903 році (на рік раніше, ніж Маршан увів в обіг термін "атеросклероз") німецький патолог Менкеберг докладно описав на прикладіартерій нижніх кінцівок людини, відому ще з часів Вірхова, форму склерозу артерій, що отримала згодом назву менкебергівського артеріосклерозу. Цей тип артеріосклерозу характеризується ураженням середньої оболонки (медії) артерій еластичного та еластично-м'язового типу й виявляє себе тріадою морфологічних ознак: медіанекрозом, медіакальцинозом медіасклерозом.

Атеросклероз як хронічне запалення.

У другій половині XIX століття видатний німецький па толог Рудольф Вірхов започаткував теорію ло кального запалення, яку якщо й згадували про тягом більш як ста років, то тільки в історично му аспекті. Нині стало зрозуміло, наскільки правий був геніальний Вірхов. Адже всі ті зміни в артеріальній стінці, що їх було описано вище, є по суті проявами хронічного запалення (див. главу 17). В інтимі артерій можна простежити всі три компоненти, характерні для запального процесу: (1) альтерацію, (2) ексудацію з еміграцією лейкоцитів і (3) проліферацію (рис. 32.17). Альтерація, як і при будь-якому запаленні, передує всім наступним подіям. Вона виникає вже на першому етапі атерогенезу - стадії до-ліпідних змін і виявляє себе ушкодженням ендотелію та розвитком його дисфункції. Далі процес альтерації — уже вторинної — триває про тягом усіх стадій атеросклерозу. Він пов'язаний в основному з діяльністю макрофагів, які стають джерелом вільних радикалів і пероксидів, цілої низки ферментів, що завдають ушкодженняклітинним і позаклітинним елементам інтими артерій. У результаті вторинної альтерації фор мується некротичний центр атеросклеротичної бляшки, руйнується її фіброзна покришка, на стають ускладнення (тромбоз). Ексудація й еміграція лейкоцитів — це процеси, що складають основу II стадії атерогенезу — формування ліпідних плям і смужок. Ліпідна інфільтрація, тобто перехід ліпопротеїнів із плазми крові в інтиму, є не що інше, як ексудативний процес, що відбувається завдяки збільшенню проникності ендотеліального бар'єра. Він супроводжується еміграцією моноцитів, які, по трапивши в інтиму, розмножуються і диферен ціюються в макрофаги. Тут ці клітини після ак тивації починають свою фагоцитарну діяльність, спрямовану на очищення тканини від патоген ного агента, яким виступають окиснені ЛПНГ, а потім і вільний кристалічний холестерол. Проте фагоцитоз в осередках атерогенезу не є завер шеним, оскільки клітини організму не мають ферментів, здатних розщеплювати холестерол. Як наслідок, через нездатність до утилізації ця сполука у вільній і естерифікованій формах на копичується всередині макрофагів, зумовлюючи утворення заповнених ліпідами вакуоль - поступово макрофаги перетворюються в пінисті клітини. У цих клітинах розвиваються необоротні зміни і вони гинуть, вивільнюючи в тканину не- перетравлений холестерол, який кристалізуєть ся та стає об'єктом фагоцитозу для наступних макрофагів. Таким чином процес повторюється багато разів, у нього втягуються все нові й нові макрофаги, відбувається формування некротич ного центру атеросклеротичної бляшки. Оскільки утилізація чи видалення кристаліч ного холестеролу з інтими артерій неможливі, то причина активації макрофагів не усувається, а отже, запалення носить хронічний характер. Воно стає подібним до хронічного запального процесу, що відбувається в легенях при накопи ченні в їхніх тканинах таких не здатних до ути лізації речовин, як окисли кремнію (силікоз), ву гільний пил (антракоз) та інші неорганічні спо луки, що викликають розвиток пневмоконіозу. Проліферація є основою росту атеросклеро тичних бляшок. Міграція в інтиму й поділ там ГМК, очевидно, спрямовані на локалізацію па тологічного процесу шляхом створення фіброз ної капсули (щось подібне до пневмоконіозу, тільки там у цьому процесі беруть участь фібро-бласти). Якщо надходження в інтиму ліпідів та інших компонентів крові припиняється (це мож ливе при нормалізації ліпопротеїнового складу крові), то ріст бляшки припиняється, вона ста білізується і може навіть зменшуватися в об'ємі за рахунок розсмоктування різних компонентів некротичних мас, звісно, крім кристалів холес- теролу. У цьому випадку ведуть мову про част кову регресію атеросклерозу. Якщо ж дія на судини атерогенних факторів продовжується, то атеросклеротична бляшка росте, аж поки не настане розрив її фіброзної покришки. Тільки після цього накопичений в некротичному ядрі холестерол має можливість залишити інтиму артерій, потрапляючи в кров. На жаль, таке "очищення" судинної стінки від бувається на тлі тромбоутворення, яке може ста ти фатальним, якщо проходить в артеріях жит тєво важливих органів (серця, головного мозку).

Патогенез варикозного розширення вен

У розвитку варикозного розширен ня вен центральне місце посідає "зачароване коло" (circulus vitiosus), що поєднує між собою три провідні ланки патогенезу: збільшення периферичного венозного тиску, власне розширення вен і функціональну недостатність венозних клапанів (рис. 32.31). 1. Збільшення тиску крові у венозних судинах. Венозна гіпертензія майже завжди пов'язана зі збільшенням кровонаповнення венозних судин. Основними причинами цього можуть бути: а) утруднення відтоку крові (збільшення внутрішньочеревного тиску, звуження магістральних вен); б) перерозподіл крові між системами глибоких і поверхневих вен нижніх кінцівок, що здійснюється через комунікативні (перфорантні) венозні судини; в) скидання крові з артеріальної системи у венозну, пов'язане з відкриттям артеріолове- нулярних анастомозів. 2. Слабкість венозної стінки. Розширення венозних судин настає під впливом тиску крові в разі зменшення тонусу гладких м'язів венозної стінки. Цьому сприяють також зміни еластичних властивостей колагенових структур. Одна з гіпотез патогенезу варикозного розширення вен ґрунтується на фактах про первинні розлади метаболізму венозної стінки. Зокрема, великого значення надають порушенням енергетичного обміну в гладких м'язах венозних су дин. Розлади енергопостачання венозної стінки, на думку прихильників гіпотези, спричиняються до функціональних і структурних порушень гладких міоцитів. Перші з них виявляють себе зменшенням тонусу венозної стінки і неспро можністю відповідати скороченням на нервові й гуморальні регуляторні стимули, а другі - через ушкодження клітин зумовлюють розвиток змін позаклітинних компонентів венозної стін ки, зокрема колагену. 3. Функціональна недостатність венозних клапанів. Вона виникає внаслідок розширення венозних судин, тобто найчастіше є вторинною за походженням. Одначе існує думка, що у декотрих хворих неповноцінність клапанів глибоких і перфорантних вен зумовлена їхніми анатомічними вадами, що мають спадкову природу. Незалежно від конкретних причин недостатність клапанного апарату вен веде до збільшення кровонаповнення венозних судин, а отже, і до підвищення тиску крові в них — "зачароване коло" замикається. Отже, незважаючи на те, який із трьох вище- наведених факторів започатковує розвиток хвороби, виникає стійкий circulus vitiosus, завдяки якому патогенез варикозного розширення вен набуває рис самодостатності, а патологічний процес як такий прогресує і стає необоротним.

Гострий тромбофлебіт

У цій хворобі поєднані два патологічних процеси - тромбоз венозних судин і запалення венозної стінки. При цьому спочатку може розвиватися тромбоз, а потім запалення (флебіт), або навпаки - запалення з наступним долученням тромбозу. Патогенез тромбозу й запалення венозної стінки в цілому підпорядкований загальним за кономірностям розвитку цих патологічних про цесів (див. глави 16 і 17). Запалення венозної стінки (флебіт) залежно від своєї причини може спочатку зачепити тільки внутрішню (ендофлебіт) або зовнішню (перифлебіт) оболонку венозної судини. Завдяки явищам вторинної альтерації запалення час то поширюється на всю товщу венозної стінки (панфлебіт). Різні патогенні чинники (інфекція, алергія, механічна травма тощо), спричиняючи ушкодження стінки вен, ведуть до появи в ній великої кількості різних медіаторів запального процесу: лізосомних факторів, біогенних амінів (гістаміну, серотоніну), кінінів (брадикініну, калідину), похідних арахідонової кислоти (простагландинів, лейкотрієнів), продуктів ак тивації комплементу, цитокінів (лімфо- й монокінів); сполук, що утворюються під час активації зсідання крові та внаслідок деградації фібрину. Під впливом зазначених медіаторів у венозній стінці закономірно порушуються процеси мікроциркуляції в системі vasa vasorum, підвищується проникність самої венозної стінки та її власних судин, відбувається еміграція лей коцитів. Саме цим і пояснюються характерні для гострого тромбофлебіту набряк венозної стінки та її лейкоцитарна інфільтрація. Вивільнення лейкоцитами цитокінів спричиняється до розвитку загальних порушень, що виявляють себе гарячкою, збільшенням вмісту в крові "білків гострої фази запалення", змінами показників периферичної крові (лейкоцитоз, зсув лейкоцитарної формули вліво, підвищення ШОЕ). Розлади кровообігу в периферичних тканинах, що виникають при гострому тромбофлебіті в результаті тромбозу венозних судин та набряку венозної стінки, часто позначають термінами "гострий венозний застій ", "гостра венозна непрохідність На наслідки повної оклюзії вен по суті впливають два фактори: (а) функціональна важливість венозного колектора, що в ньому утворився тромб, та (б) розвиток колатерального кровообігу. Залежно від співвідношення між ними розрізняють три варіанти подій: 1) тромбоз не надто важливого венозного колектора з добре розвиненими колатераля-ми. За цих умов не виникає значного венозного застою, а гемодинамічні наслідки венозного тромбозу непомітні; 2) тромбоз важливої магістральної вени з добре розвиненими колатералями. При цьому на самому початку виникають виражені порушення місцевого кровообігу, що виявляють себе розвитком значного набряку тканин, але згодом, завдяки по ступовій адаптації бічних венозних гілок і відведенню крові обхідними шляхами, клінічні симптоми гострого венозного застою спадають; 3) тромбоз важливого венозного колектора з погано розвиненими колатералями. Ця ситуація найнесприятливіша, бо започатковує розвиток значних місцевих і за гальних гемодинамічних порушень.

Факторами ризику атеросклерозу

Факторами ризику атеросклерозу називають сукупність внутрішніх і зовнішніх умов, які набагато підвищують імовірність розвитку цієї хвороби в людини. Основні фактори ризику 1. Вік. 2. Стать Зазначені відмінності, мабуть, пов'язані, з одного боку, з нижчим вихідним рівнем холестеролу і тим, що у жінок він міститься в плазмі крові в основному у фракції неатерогенних ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), а з другого → з антисклеротичною дією жіночих статевих гор монів - естрогенів. 3. Спадковість. Мова йде про спадкові форми гіперліпопротеїнемії і спадково обумовлені дефекти метаболізму артеріальної стінки. З відкриттям явища однонуклеотидного поліморфізму генів (див. главу 6) широко вивчається вплив цього генетичного чинника на різні патогенетичні механізми атерогенезу й тяжкі ускладнення атеросклерозу (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт). 4. Гіперліпідемія. 5. Артеріальна гіпертензія. 6. Цукровий діабет. 7. Куріння. До факторів, що можуть мати стосунок до розвитку атеросклерозу, відносять також: 1. ожиріння. 2. гіподинамію 3. стрес. 4. гормональні порушення, хвороби обміну ре човин, інтоксикації, інфекції. 5. гомоцистеїнемія

І. Стадія доліпідних змін.

Центральна роль у розвитку первинних порушень, що започатковують атерогенез, належить ендотелію кровоносних судин. Численні фактори, що діють на нього з боку крові, можуть ушкоджувати ендо- теліальні клітини і в такий спосіб збільшувати проникність ендотеліального бар'єру до ком понентів крові. Вплив на ендотелій патогенних чинників, за лежно від їхньої сили й тривалості дії, може мати один із двох наслідків: (а) загибель ендотеліоцитів з повним оголенням внутрішньої поверхні судинної стінки (денудація) (б) порушення властивостей та діяльності ендотеліоцитів, що позначають терміном "ендотеліальна дисфункція". Ендотеліальна дисфункція є провідним патогенетичним механізмом, що започатковує подальші події в інтимі артерій.

6. Циркуляція сироваткових прокальциногенних факторів.

Численні спостереження свідчать про тісний зв'язок між змінами кісток, зокрема остеопорозом, і артеріосклерозом Менкеберга. Так, резорбція кісткової тканини, що має місце при старінні, при порушенні секреції жіночих статевих гормонів, за умов цукрового діабету, хронічної ниркової недостатності, при гіпервітамінозі D та ін., закономірно супроводжується кальцифікацією артерій. В експериментальних дослідженнях було встановлено, що застосування препаратів, які пригнічують діяльність остеокластів і запобігають резорбції кісток (бісфосфо- нати та ін.), попереджає розвиток медіа- кальцинозу, безпосередньо не впливаючи на процеси, що відбуваються в судинній стінці. Вважають, що при резорбції кісткової тканини у кров потрапляють білкові комплекси, які відіграють роль прокальциногенного фактора завдяки здатності бути нуклеатором формування кристалів гідроксіапатиту (SCF, serum calcification factor). SCF після надходження в судинну стінку спричиняється до утворення початкових, малих за розмірами кальцифікатів, які потім, проникаючи всередину колагенових і еластичних структур або осідаючи на їх ній поверхні, стають місцем подальшого обвапнення, що здійснюється фізично-хімічними механізмами. Останні забезпечують ріст кристалів мінералу та формування більших чи менших осередків кальцинозу. Нині ідентифікація сироваткових прокаль- циногенних факторів триває, але вже одержані результати дають підстави виділити ряд претендентів на роль нуклеаторів кальцифікації судин: а) великий сироватковий нуклеатор кісткового походження, яким, мабуть, є SCF. Докази його наявності було наведено вище; б) кальцій-протеїнові частки (CPPs, calci-protein particles). Відповідно до однієї з гіпотез, у крові постійно циркулюють CPPs, що складаються з кальцію, фосфатів і білка фетуїну-А. Ці частки є засобом транспорту нерозчинних у воді солей кальцію. CPPs за своїм функціональним призначенням є по дібними до ліпопротеїнів, а фетуїн-А - до апопротеїну. Вміст CPPs у крові визнача ється балансом процесів їх утворення, з одного боку, і видалення чи деградації, з другого. Основним джерелом CPPs є кісткова тканина, у якій під впливом остеокластів відбувається резорбція мінеральних і органічних компонентів тканини. Після переходу CPPs у м'які тканини вони захоплюються макрофагами та, можливо, й іншими клітинами (ендотеліоцитами, ГМК), після чого відбувається розчинення їх у кислому середовищі лізосом. Згідно з наведеною гіпотезою ектопічна каль- цифікація може розвиватися за двох обставин: (1) при надмірному утворенні в кістках і надходженні в тканини CPPs (аналогічно розвитку атеросклерозу, зумовленого гіперліпопротеїнемією) і (2) при порушеннях фагоцитарної функції макрофагів та подібних до них клітин. Абсолютна чи відносна неспроможність здійснювати деградацію CPPs веде до апоптозу макрофагів, ендотеліоцитів і ГМК. Апоптичні тільця стають місцем відкладання гідроксіапатиту і в такий спосіб започатковують процеси патологічної мінералізації структур судинної стінки; в) кальцифікуючі нанобактерії. Наприкінці минулого століття у крові людини було вперше виявлено наночастки (25—250 нм), що мають у своїй оболонці чи клітинній стінці фосфат кальцію та істотно від різняються за своїми характеристиками від інших відомих сьогодні біологічних об'єктів. Цей вид істот (не віруси, не бакте рії і не пріони) було названо Nanobacterium sanguineum, нині ж у літературі можна зустріти й інші терміни: наночастки (NPs, nanoparticles), кальцифікуючі наночастки (CNPs, calcifying nanoparticles) або просто нанобактерії (nanobacteria). Спочатку було встановлено, що CNPs екс- кретуються з сечею і можуть бути причетні до хронічних запальних процесів у нирках і до утворення в них каменів. Потім з'ясувалося, що CNPs можна виявити в різних ділянках серцево-судинної системи, де відбуваються процеси патологічного обвапнення, і, зокрема, в кальцифікованих атеросклеротичних бляшках. В експерименті було показано, що введення кролям нанобактерій, виділених з крові людини, зумовлює розвиток атеросклеротичних змін у позбавлених ендотелію сонних артеріях тварин. Наведені факти дали підстави авторам відкриття припустити, що описані раніше сироваткові фактори нуклеації є ніщо інше, як CNPs. Висловлено думку, що нанобактерії можуть не тільки слугувати місцем зародження кристалів гідроксіапатиту в судинній стінці, а й посилювати її кальцифікацію через інші механізми, зокрема через індукування апоптозу.

II.Ендогенні фактори.

Як доказ значення спадковості в етіології гіпертензивної хвороби наводять той факт, що в парах одно яйцевих близнюків артеріальну гіпертензію виявляють набагато частіше, ніж у парах близнюків дво-яйцевих. Крім того, поширеність артеріальної гіпертензії серед родичів хворих на гіпертензивну хворобу значно більша, ніж у популяції в цілому. Нарешті, експериментальні моделі генетично обумовленої гіпертензії у тварин за основними своїми характеристиками є найближчими до первинної артеріальної гіпертен зії людини. Важливим фактором спадкової схильності людей до гіпертензії є однонуклеотидний полі морфізм генів (див. главу 7). Сьогодні зв'язок цього явища з гіпертензивною хворобою вивчається на великій кількості генів-кандидатів, що мають стосунок до різних систем і механізмів регуляції кров'яного тиску. Серед таких - гени ангіотензину і ангіотензинових рецепторів, ангіотензинперетворювального ферменту, різних форм NO-синтази, простагландинсинтаз, ендотеліну, адренорецепторів та багатьох інших.

1. Активна генетично запрограмована кальцифікація.

Якщо раніше вважалося, що кальцифікація судин — це пасивний, дегенеративний, необоротний процес, який ха рактеризує кінцеві стадії розвитку уражень артерій, то нині ця точка зору зазнала критичного переосмислення, оскільки здобуто чимало доказів того, що кальцифікація артеріальної стінки в багатьох випадках є процесом активним, генетично запрогра мованим, подібним до мінералізації хрящової та кісткової тканини. Виділяють три послідовні стадії активної мінералізації судинної стінки: (1) остеогенна стимуляція мезенхімних клітин адвентиції (адвентиціальна стадія)', (2) поява кальцифікуючих судинних клітин у медії і (3) власне кальцифікація через утворення спеціальних везикул (рис. 32.18). Причинами остеогенної стимуляції мезенхімних клітин адвентиції можуть бути (а) запалення, (б) оксидаційний стрес (в) висока гіперглікемія. Запалення, яке розвивається внаслідок ушкодження клітин та їхнього некрозу, впливає на процес кальцифікації через: (а) цитокіни (TNF-a, інтерлейкіни, адипокіни), (б) вільні радикали і пероксиди, що вивільнюються в тканину активованими лейкоцитами; (в) новоутворення та проростання в медію vasa vasorum, до складу яких входять ендотеліоцити та перицити. Процес кальцифікації судинної стінки власне розпочинається з того, що прозапальні цитокіни, продукти вільнорадикального окиснення і високі концентрації глюкози, діючи на ендотеліальні клітини й перицити мікросудин адвентиції, стимулюють утворення і секрецію ними сигнальних молекул, серед яких кістковий морфогене- тичний протеїн ВМР-2. Він діє на мезенхімні клітини адвентиції, які у відповідь утворюють і вивільнюють сигнальні молекули, що входять до сімейства Wnt. Wnt-молекули після секреції надходять у vasa vasorum, а через них у медію, і чинять паракрин-ний ефект на судинні стовбурові клітини - клі-тини-остеопрогенітори. Ті після такого впливу диференціюються в кальцифікуючі клітини, подібні до остеобластів. Кальцифікуючі клітини генерують високу активність лужної фосфатази і утворюють велику кількість такзваних мінералізуючих матрикс- них везикул, діаметр яких дорівнює приблиз но 100 нм. Усередині цих везикул відбувається нуклеація, тобто утворюються перші кристали оксіапатиту. За умов високої концентрації іонів Са2+ і Р043' відбувається ріст кристалів, формуються спочатку дрібні розпорошені кальцифіка-ти, а потім, шляхом злиття менших, великі, масивні ділянки обвапнення судин.

Причини ендотеліальної дисфункції можуть бути різними (рис. 32.8). Серед них:

а) вільні радикали і пероксиди, що утворюються у великій кількості в умовах оксида- ційного стресу', б) окиснені ЛПНГ, про які у нас вже була мова; в) продукти неферментативного глікозилювання білків (AGEs), що утворюються при цукровому діабеті внаслідок тривалої гіперглікемії (див. главу 24); г) характерні для гемодинаміки фізичні фак тори, зокрема напруга зсуву; д) інфекційні агенти: бактеріальні токсини, віруси; е) гемоцистеїн при його накопиченні в крові.

Ушкодження ендотелію судин може бути обумовлене:

а) механічними і фізичними факторами (тиск крові, її турбулентний рух, іонізуюча радіація); б) хімічними сполуками (нікотин, гомоцистеїн, великі дози вітаміну D); в) ендотеліотропними вірусами, токсинами бактерій (наприклад, веротоксин); г) імунними факторами (комплекси "антиген - антитіло").

II. Стадія ліпоїдозу

— поява в інтимі артерій ліпідних плям і смужок. У розвитку цієї стадії провідну роль відіграють окиснені ЛПНГ (окЛПНГ) і макрофаги. Накопичення окЛПНГ у судинній стінці зумовлюється двома обставинами (рис. 32.9): 1) проникненням їх із плазми крові через по рушений ендотеліальний бар'єр. У крові перехід ЛПНГ в окЛПНГ є проявом оксидаційного стресу, 2) окисненням ЛПНГ в інтимі артерій під впливом вільних радикалів і пероксидів, що вивільнюються у тканину активованими макрофагами. Роль макрофагів у розвитку пов'язаних з лі- поїдозом подальших подій є визначальною. Накопичення цих клітин в інтимі артерій від бувається внаслідок надходження моноцитів із крові в судинну стінку.