Farmakologija imuninis (1)

Šalutinis poveikis: Paracetamolis

Mažiau nepageidaujamų reiškinių, palyginti su NVNU ◼ perdozavus → negrįžtama kepenų pažaida: sunki ir gyvybei pavojinga būklė - didesnė rizika asmenims, kurie * serga kepenų liga * reguliariai vartoja alkoholio * vartoja fermentus sužadinančius vaistus - priešnuodis - acetilcisteinas

Gliukokortikoidų grįžtamojo ryšio reguliacija

Padidėjusi gliukokortikoidų konc kraujyje pogumburyje slopina kortikoliberinų sekreciją, o hipofizėje adrenokortikotropinio hormono sekreciją.

Farmakologinis poveikis: Inkstai ir širdies/kraujagyslių sistema

↓ PgE2, PgI2 sintezė -> susitraukia inkstų kraujagyslės -> blogėja inkstų perfuzija -> kaupiasi elektrolitai (Na+ ir K+) ir vanduo -> padidėja cirkuliuojančio kraujo kiekis (CKK), edemos, hiperkalemija -> ◼ ↑CKK → ↑ širdies apkrova / darbas ◼ Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas → ↑aritmijų rizika ◼ NVNU gali sukelti intersticinį nefritą → analgetinė nefropatija

Farmakologinis poveikis: virškinimo traktas

↓COX-1 ◼ ↑ HCl sekreciją (dėl ↓PgI2) -> ◼ ↓ apsauginių gleivių sekrecija (dėl ↓PgE2 ir ↓PgF2α) -> ◼ ↓ apsauginę skrandžio ir žarnyno gleivinės funkciją -> ◼ opos ir kraujavimas iš virškinimo trakto -> geležies stokos anemija

Farmakologinis poveikis: antiagregacinis

↓COX-1 -> ↓ tromboksano (TxA2) sintezė trombocituose -> ↓ trombocitų agregacija -> pagerėja reologinės kraujo savybės -> gerėjant kraujo pratekėjimui kraujagyslėmis, mažėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika

Farmakologinis poveikis: antiagregacinis (1)

◼ ASR poveikis stipriausias ◼ maža ASR dozė negrįžtamai acetilina COX → negrįžtamai ↓ TxA2 gamybą trombocituose: ◼ trombocitai neturi branduolio ◼ TxA2 trūkumas išlieka visą trombocito gyvavimą (3-7d.): endotelio ląstelių ↓COX →↓ PgI2 ◼ 2 x antitrombocitinis poveikis: žymus krešėjimo laiko pailgėjimas

Neendokrininiai sutrikimai (gliukokortikoidai)

◼ Alerginės reakcijos◼ Kolageno ir kraujagyslių sutrikimai ◼ Akių ligos◼ VT ligos◼ Kraujo ligos◼ Kaulų ir sąnarių uždegimas◼ Neurologiniai sutrikimai◼ Organų persodinimas◼ Plaučių ligos◼ Inkstų ligos◼ Odos uždegimas◼ Skydliaukės ligos

Šalutinis poveikis (2)

◼ Kraujavimo laiko pailgėjimas: susijęs su COX-1 slopinimu -vartojant 1-4,5 g ASR paros dozes, per parą su išmatomis gali pasišalinti 2-8 ml kraujo ◼ Reye sindromas vaikams (ASR + karščiavimas + virusinė infekcinė liga): -žaibinis hepatitas su smegenų edema: retas, bet labai sunkus sutrikimas (kartais mirtinas!) - virusinėms vakcinomis paskiepytiems vaikams irgi negalima vartoti ASR (iki 6 sav. po paskiepijimo)

Katabolinis poveikis (gliukokortikoidai)

◼ Limfiniame audinyje ◼ Jungiamajame audinyje ◼ Raumenyse ◼ Riebaliniame audinyje ◼ Odoje ◼ Kauluose

Vaistas, kuriuo galima sumažinti kepenų pažaidos riziką perdozavus paracetamolio.

Acetilcisteinas

Farmakokinetika

- Absorbcija: Geriamosios formos absorbcija iš VT yra gera ir greita - Pasiskirstymas: Didelis, patenka į sąnarių sinovijinį skystį Didelė dalis prisijungia prie baltymų (iki 90%) - Metabolizmas: Metabolizuojami kepenyse - Eliminacija: ASR išskiriama per inkstus, daugiausia gliukuronidų pavidalu, kiti nemaža dalimi su tulžimi

Vaistas, kuris kovalentine jungtimi prisijungia prie fermento ciklooksigenazės aktyviojo centro ir kurio vartojimas karščiuojantiems virusine infekcine liga sergantiems vaikams yra siejamas su Reye sindromu

Acetilsalicilo rūgštis

Gliukokortikoidų farmakokinetika

10-50% į plaučius <- inhaliacija -> 50-90% burnos ertmėje Metabolizmas pirmojo prasiskverbimo metu -> metabolizmas kepenyse -> eliminacija prie baltymo prisijungęs vaistas -> laisvas vaistas - sisteminis poveikis -> smegenys

COX-1 neselektyvūs

COX-1 ~ COX-2 didelės ASR dozės Ibuprofenas Indometacinas

Dalinai selektyvūs COX-2

COX-2 > COX-1 Meloksikamas Piroksikamas Diklofenakas (Nimesulidas)

Didžiausia trombozės riziką keliantis nesteroidinis vaistas nuo uždegimo.

Celokoksibas

Priešuždegiminis vaistas, kuris mažina prostaglandinų ir leukotrienų sintezę, vartojamas hiperkortizolizmo atveju pažaidos lokalizacijai nustatyti.

Deksametazonas

ASR perdozavimas

Didelės dozės (>2400 - 4000mg ASR) → "salicilizmas" - lengvas - pykinimas, vėmimas, žymi hiperventiliacija, galvos skausmas, sumišimas, vertigo ir tinnitus - sunkus - neramumas, kliedesiai, haliucinacijos, traukuliai, respiracinė alkalozė/metabolinė acidozė → koma ir mirtis dėl kvėpavimo nepakankamumo - ypač jautrūs vaikai

Farmakologinis poveikis: kvėpavimo organai (didėjant dozei)

Gydomosios ASR dozės sustiprina alveolinę ventiliaciją skatina oksidacinį fosforilinimą audiniuose → ↑ CO2 kiekis → sustiprėja kvėpavimas ◼ Didesnės (priešuždegiminės) dozės tiesiogiai veikia kvėpavimo centrą: hiperventiliacija ir respiracinė alkalozė ◼ Labai didelės dozės sukelia karščiavimą (!), dehidrataciją ir metabolinę acidozę, kvėpavimo centro paralyžių ◼ Gali sukelti "aspirininę" astmą: LT sintezės padidėjimas?

Steroidinis vaistas nuo uždegimo, kuriuo gydomas antinksčių nepakankamumas

Hidrokortizonas

Vaistas, galintis sukelti priešuždegiminį poveikį, kurio analgetinis ir antipiretinis poveikis yra 4 kartus stipresnis už paracetamolio

Ibuprofenas

Stipriausiai uždegimą slopinantis nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, kuris kelia ir didžiausią nefrotoksinio poveikio riziką.

Indometacinas

Stipriausiai skausmą malšinantis nesteroidinis vaistas nuo uždegimo.

Ketorolakas

COX-1

Konstitucinis -daugiausia uždegime nedalyvaujančiose ląstelėse -reguliuoja fiziologinius procesus ◼ skrandžio gleivinės apsauga: PgI2 ◼ kraujagyslių homeostazė: PgE2, PgD2, PgI2 ◼ trombocitų agregacija: TxA2

COX-2

Konstitucinis: -paprastai yra labai maži kiekiai: CNS, inkstuose, kauluose ◼ Sužadinamas: -↑↑↑uždegiminėse ląstelėse -navikinėse ląstelėse -susijusios su uždegimu, karščiavimu ir skausmu

Farmakologinis poveikis: priešuždegiminis

NVNU -> slopina COX (daugiausiai COX-2) -> slopina Pg sintezę -> slopina uždegimą. ◼ Didelės dozės: ↓ laisvųjų radikalų gamybą sužadina apoptozę ↓molekulių adheziją ↓ NO sintetazės aktyvumą ↓ prouždegiminių citokinų kiekį (TNF-α, IL-1) modifikuoja limfocitų aktyvumą keičia ląstelių membranų funkcijas ↓ leukocitų migraciją stabilizuoja lizosomas ↓ leukocitų adheziją

Antipiretinis analgetikas, kurio reaktyvusis metabolitas inaktyvuojamas glutationo, bet perdoavimo atveju formuoja kovalentines jungtis su kepenų ir inkstų mitochondrijų baltymų sulfhidrilinėmis grupėmis.

Paracetamolis

Steroidinis vaistas nuo uždegimo, kuris inaktyvuojamas placentoje, todėl dėl kokių nors priežasčių jį skiriant neščiąjąi, nesitikima patekimo į vaisiaus organizmą ir vaisiaus pažaidos.

Prednizolonas

NVNU klasifikacija

Salicilatai: acetilsalicilo rūgštis / aspirinas, ASR ◼ Acto rūgšties dariniai: indometacinas, diklofenakas, ketoralakas ◼ Propiono rūgšties dariniai: ibuprofenas, ketoprofenas ◼ Pirazolono dariniai: metamizolis / analginas ◼ Fenamatai - Oksikamai: piroksikamas, meloksikamas -Koksibai (pirmi du SA, kiti du sulfonai) celekoksibas (valdekoksibas) (rofekoksibas) retorikoksibas -Paraaminofenolio dariniai paracetamolis / acetaminofenas, APAP(fenacetinas)

Gliukokortikoidų veikimo mechanizmas

Sisteminėje kraujotakoje, didžioji dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų.Laivos molekulėss gali veikti: per membranos receptorius(šie receptoriai susiję su G baltymu, juos dirginant moduliuojama skirtingų kinazių veikla) arba genominiu būdu.

Gliukokortikoidų priešuždegiminis poveikis

Slopina makrofagų ir T limfocitų aktyvinimą.Slopina citokinų gamybą ir išskyrimą.Slopina uždegimo mediatorių išskyrimą.Mažina leukotrienų ir prostaglandinų sintezę.Stabilizuoja neutrofilų lizosomų mebranas.

Farmakologinis poveikis audiniams ir organams (neigiamas)

antiagregacinis Poveikis VT ◼ Poveikis KV sistemai ◼ Poveikis kvėpavimo sistemai ◼ Poveikis inkstų funkcijai

NVNU veikimo mechanizmas

blokuoja ciklooksigenazę, kuri blokuoja prostaglandino 2 gamybą, kuri ir sukelia skausmą

Gliukokortikoidų genominis veikimo mechanizmas

citoplazmos / branduolio receptoriai (2) ◼ GK + receptoriaus kompleksas prisijungia prie DNR → ◼ ↑↓ vieną ar daugiau genų (3) ◼ aktyvintas genas → moduliuoja mRNR gamybą (4) → ◼ naujo baltymo sintezė (5)

COX-2 selektyvūs

neslopina COX-1 Celekoksibas Etorikoksibas

COX-1 selektyvūs

neslopina arba silpnai veikia COX2 mažos ASR dozės 75-150mg

Kitas poveikis (gliukokortikoidai)

◼ Mažina vitamino D ir Ca2+ absorbciją ◼ Kraujo ląstelės -nežymiai: ↑ hemoglobino, eritrocitų, trombocitų kiekį, ↓ limfocitų, eozinofilų, bazofilų, monocitų kiekį kraujyje → ↓atsparumas infekcijoms ◼ Stimuliuoja surfaktanto gamybą → brandina vaisiaus plaučius ◼ Steroidai aktyvina beta2 adrenoreceptoriaus geną → ↑receptorių skaičius ir jautrumas ◼ Kortizolis (GK) svarbus ekskrecijai inkstuose palaikyti ◼ Didelės dozės stimuliuoja HCl gamybą ir išskyrimą skrandyje bei mažina atsparumą opoms

Poveikis metabolizmui (gliukokortikoidai)

◼ Moduliuoja angliavandenių, baltymų ir riebalų apykaitą poveikis priklauso nuo dozės ◼ Periferiniuose audiniuose: ↓ gliukozės pasisavinimas ↑ baltymų katabolizmas → ↑ amino rūgščių išsiskyrimas ↑ lipolizė → ↑ glicerolio išsiskyrimas kepenyse suaktyvėja gliukoneogenezė ◼ ↑ gliukozės koncentracija kraujyje → pagerėja smegenų ir širdies aprūpinimas maisto medžiagomis

Paraaminofenolio dariniai: Paracetamolis

◼ N-acetil-para-aminofenolis paracetamolis~APAP~acetaminofenas ◼ Manoma, kad slopina COX-3 ◼ Analgetinis ir antipiretinis poveikis: veiksmingumas toks pat, kaip ASR ◼ saugesnis kai kurių grupių pacientams ◼ nesukelia priešuždegiminio poveikio ◼ neslopina trombocitų agregacijos priešnuodis - acetilcisteinas

Priešuždegiminiai vaistai

◼ Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU): neselektyvieji ◼ antipiretiniai analgetikai: selektyvieji ◼ Steroidiniai vaistai nuo uždegimo : gliukokortikoidai (GK) ◼ Vaistai podagrai gydyti ◼ Ligos eigą modifikuojantys vaistai: imunosupresantai ◼ GK ◼ azatioprinas, ciklosporinas, ciklofosfamidas ◼ biologiniai vaistai: etanerceptas, infliksimabas

Gliukokortikoidų poveikis CNS

◼ Netiesioginis: dėl AKS, gliukozės ir elektrolitų koncentracijų pokyčių ◼ Tiesioginis: nuotaikos pokyčiai: ◼ euforija, depresija, emocijų labilumas smegenų jaudrumo ↑ ◼ nemiga, neramumas, hiperaktyvumas, nerimas ◼ elgesio pokyčiai, kartais psichozės didelė dozė → intrakranijinio spaudimo padidėjimas ("pseudotumor cerebri") EEG - lėtina alfa bangas

Klinikinis vartojimas (gliukokortikoidai)

◼ PHT ◼ Diagnostikai ◼ Vaisiaus plaučių brandinimui ◼ Neendokrininių sutrikimų gydymas

Gliukokortikoidų negenominis veikimo mechanizmas

◼ Plazmoje cirkuliuoja prisijungęs prie steroidus surišančio baltymo ◼ Laisvas vaistas prisijungia prie 2 tipų receptorių: membranos receptorių dirginimas ◼ greitas ląstelinis atsakas

Farmakologinis poveikis audiniams ir organams (teigiamas)

◼ Priešuždegiminis ◼ Antipiretinis ◼ Analgetinis ◼ Antiagregacinis

Šalutinis poveikis: nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu

◼ Toksinis poveikis nėščiai moteriai ir vaisiui: -nerekomenduojama vartoti I ir II trimestrais (C pagal FDA) -negalima vartoti III trimestrą ir žindymo laikotarpiu (D pagal FDA) ◼ Priešlaikinis ductus arteriosus užakimas plaučių hipertenzija ◼ IFN ◼ Kraujavimo laiko pailgėjimas: rizika nukraujuoti ◼ Gimdos susitraukimų slopinimas: gali atitolinti gimdymą ar slopinti gimdymo veiklą ◼ Išsiskiria į motinos pieną: gali patekti į naujagimio organizmą

Gliukokortikoidai (klasifikacija)

◼ Trumpai veikiantys (1-12 val.) : Hidrokortizonas ◼ Vidutinės trukmės (12-36 val.) : Prednizolonas Triamcinolonas ◼ Ilgai veikiantys (36-55 val.) : Deksametazonas Betametazonas

Šalutinis poveikis (1)

◼ VT sutrikimai (būdinga daugeliui NVNU): susiję su COX-1 slopinimu -ilgai vartojant → opos ir kraujavimai iš VT ◼ Kepenų funkcijos sutrikimai ◼ Inkstų funkcijos sutrikimas: susiję su abiejų COX slopinimu - ilgai vartojant → intersticinis nefritas, IFN, skysčių kaupimasis ◼ Padidėjusio jautrumo reakcijos: net mažos dozės (< 300 mg ASR) gali sukelti bronchų spazmą (ir kitas alergines reakcijas)

Natūralių adrenokortikosteroidų poveikis

◼ kortizolis (gliukokortikoidas): metabolinis poveikis katabolinis poveikis imuninio atsako slopinimas uždegimo mažinimas kitas poveikis ◼ aldosteronas (mineralkortikoidas): Na+ ir K+ reabsorbcijos reguliacija

Šalutinis poveikis: neselektyviųjų NVNU

◼ rečiau VT sutrikimai ◼ toksinį poveikį inkstams dažniau sukelia tie, kurių didelė dalis šalinama per inkstus: indometacinas ◼ toksinį poveikį kepenims dažniau sukelia tie, kurių didelė dalis šalinama per kepenis: diklofenakas ◼ kraujo ląstelių pokyčiai: trombocitopenija, neutropenija, aplazinė anemija - indometacinas ir metamizolis gali sukelti sunkią agranuliocitozę

Šalutinis poveikis: selektyviųjų COX-2 inhibitorių

◼ rečiau sukelia VT sutrikimus ◼ nesukelia antiagregacinio poveikio, bet didina arterijų trombozės riziką: dėl poveikio endotelio prostaciklinui (PgI2): ↑ miokardo infarkto ir insulto rizika ◼ panašus toksiškumas inkstams

Farmakologinis poveikis: antipiretinis

◼ ↓ COX-2 hypothalamus →↓ PgE2 sintezė ir išskyrimas (sukelia egzogeniniai ir endogeniniai pirogenai: IL-1β, IL-6, TNF-α, INF-γ) → normalizuojama termoreguliacijos centro veikla ◼ periferinė vazodilatacija + gausus prakaitavimas → ↑šilumos atidavimas → ◼ ↓ padidėjusi kūno temperatūra

Farmakologinis poveikis: analgetinis

◼ ↓COX-2 → ↓ PgE2 sintezę → - periferinis poveikis: -↓ nociceptorių jautrumą skausmo mediatoriams (B, 5-HT, H) → -↓ audinių jautrumą mechaniniams ir cheminiams dirgikliams -centrinis poveikis: -↓ subkortikalinę skausmo stimuliaciją: thalamus ir hypothalamus -↓ lengvą ir vidutinio sunkumo skausmą susijusį su Pg sintezės padidėjimu neveikia visceralinio skausmo