מחלות של הינקות והילדות

הטרוטרופיה

)או כוריסטומה( היא הופעת תאים תקינים מיקרוסקופית, או רקמות, במיקום לא תקין. דוג' כוללות שארית רקמת לבלב בדופן הקיבה או המעי, או מסת תאי אדרנל בכליה, בריאות, בשחלות, ועוד. שאריות הטרוטרופיות אלו הן לרב ללא השפעה משמעותית, אך הן יכולות לבלבל עם סרטן. לעתים נדירות, הן מהוות מקור לגידול סרטני, ומייצרות פרדוקסים כמו "קרצינומה של האדרנל" הצומחת בשחלות

גידול על שם ווילמס

גידול הכליה הראשוני הנפוץ ביותר בילדים, וסרטן הילדים הרביעי בשכיחותו בארצות הברית. ה"פיק" של היארעות סרטן זה הוא בגילאי 2-5 , ו 95% מהמקרים מתרחשים טרם גיל 10 . כ 5-10% מהמקרים מערבים את שתי הכליות, סימולטנית )סינכרונית( או אחת אחר השניה )מטכרונית(. סרטני ווילמס בילטרליים פורצים לפני סרטני ווילמס בכליה אחת, והחולים בד"כ בעלי מוטציית germline באחד מגני ה- Wilms tumor predisposing genes . הביולוגיה של סרטן זה מציגה כמה מהאספקטים החשובים של גידולי ילדים, כמו הקשר בין מלפורמציות לגידולים, הדמיון ההיסטולוגי בין אורגנוגנזה )יצירת איברים( לאונקוגנזה, מודל ה two-hit של גנים מדכאי-סרטן רצסיביים )פרק 7 (, תפקיד הנגעים הטרום-סרטניים, ואולי החשוב מכל- הפוטנציאל של שימוש בשיטות טיפול מושכלות על שינוי הפרוגנוזה והתוצאה. שיפור בשיעורי הריפוי של סרטן ווילמס )מ 30 ל 90% ( מייצג את אחת ההצלחות הגדולות של אונקולוגית ילדים. (יש עוד חומר בסיכום).

המנגיומה

גידול שפיר של תאי אנדותל. הגידול הנפוץ ביותר בתינוקות. מבנית, המנגיומות בתינוקות אינן שונות מהסוג המופיע במבוגרים. עשויות להופיע הן המנגיומות קפילריות )מעל פני העור( והן קברנוזיות )תחת העור(. המנגיומות קפילריות בד"כ עשירות יותר בתאים אצל ילדים מאשר אצל מבוגרים. בילדים, ההמנגיומות ממוקמות לרב על העור, בעיקר בפנים ובקרקפת, והן יוצרות מסות אדומות-כחולות שטוחות או מוגבהות. חלק מהנגעים השטוחים והגדולים מציגים צבע של "יין-פורט" )יין אדום מהעיר פורטו, פורטוגל(. המנגיומות עשויות לגדול עם גדילת הילד, אך במקרים רבים הן נסוגות ספונטנית ( figure 10-22 .) מעבר למשמעותן הקוסמטית, המנגיומות עשויות לרמז על המחלה התורשתית וון היפ-לנדאו )פרק 28 .) המנגיומות קברנוזיות ב- CNS עשויות להופיע במצבים משפחתיים, כתוצאה ממוטציות באחד מ- 3 גני ה cerebral cavernous malformation ( CCM .)

גידולים נוירובלסטיים

גידולים נוירובלסטיים כוללים גידולים של הגנגליונים הסימפטטיים ושל מדולת האדרנל, הנובעים מתאי ה neural crest הפרימורדיאליים המאכלסים אזורים אלו. גידולים אלו מציגים מאפיינים הכוללים התמיינות ספונטנית או מושרית-טיפול של נוירובלסטים פרימיטיביים לצורה הבשלה, נסיגת גידול ספונטנית, וטווח פרוגנוזה והתנהגות קלינית רחב, שלעתים קרובות משקף את ההתמיינות ההיסטולוגית. מבין גידולים אלו, נוירובלסטומה הוא החשוב. מדובר בגידול המוצק החוץ-מוחי הנפוץ ביותר בילדים, ובגידול שמאובחן בצורה השכיחה ביותר אצל תינוקות. הגיל החציוני לאבחון הוא 18 חודשים.על אף ההתקדמות הגדולה בטיפול במחלה, הפרוגנוזה ארוכת-הטווח אינה מרשימה ) 5 שנות הישרדות בטווח של כ 40% (. לגיל ולשלב המחלה השפעה משמעותית על הפרוגנוזה, וככלל, ילדים בני פחות מ 18 חודשים נוטים להיות בעליי פרוגנוזה טובה משמעותית. בילדות, כ 40% מהנוירובלסטומות מתפתחות במדולת האדרנל. השאר - לאורך ה sympathetic chain , לרב באזור הפרה- וורטברלי של הבטן והמדיאסטינום הפוסטריורי. הגידול עשוי להופיע בשלל מקומות אחרים, כדוגמת האגן, הצוואר, והמח ( cerebral neuroblastoma (. הגידול נע בין נודולות קטנטנות ) in situ lesions ) המהוות את הצורה הנפוצה יותר )פי 40 יותר נפוץ(, לבין מסות השוקלות מעל לקילוגרם. רב הגידולים in situ נסוגים ספונטנית, ומשאירים רק מוקד של פיברוזיס או הסתיידות במבוגר, ועל כן עולות שאלות ביחס להגדרתם כגידולים. סרטנים אלו עשויים להיות קשים להבחנה מורפולוגית מגידולי small round blue cell אחרים. פעילות מיטוטית, שבירת גרעין ( karyorrhexis (, ופולימורפיזם עשויים לבלוט. הרקע מפגין בד"כ חומר פיברילרי מעט אאוזינופילי ) neuropil ( המתכתב עם תהליכי הדלקת העצבית של הנוירובלסטים הפרימיטיביים. באופן טיפוסי, רוזטות ( Homer-Wright pseudorosettes ( עשויות להיראות. מדובר בתאי סרטן המסודרים במעגל עם נוירופיל במרכז. מאפיינים מסייעים נוספים הם תוצאה חיובית בראקציות אימונוהיסטוכימיות לאנולאז ספציפי-לנוירונים , וגרנולות הפרשה ציטופלסמתיות קטנות וקשורות ממברנה המכילות קטכולמינים, המציגות ליבה כהה המוקפת הילה פריפרית. גידולים מסוימים מפגינים סימני בשלות שעשויה להיות ספונטנית או מושרית-טיפול. תאים גדולים, בעלי ציטופלסמה עשירה יותר, גרעין גדול וזיקולרי, וגרעינונים בולטים, מייצגים תאי גנגליון בשלבי בשלות שונים, העשויים להמצא בערבוביה עם נוירובלסטים פרימיטיביים ) ganglioneuroblastoma (. נגעים ממויינים יותר כוללים הרבה יותר תאים גדולים, המזכירים תאי גנגליון בשלים, עם מעט או כלל לא תאי נוירובלסט; על כן, הם מכונים ganglioneuroma . הבשלת הנוירובלסטים לתאי גנגליון משלבת בד"כ הימצאות של תאי שוואן. למעשה, הימצאות סטרומה שוואניאנית הכוללת צברי דלקת עצבית, תאי שוואן בשלים, ופיברובלסטים, היא חיונית להגדרת הגידול כגנגליונוירובלסטומה או כגנגליונוירומה, בעוד שהימצאות תאי הגנגליון לבדם אינה מספיקה להגדרת ההבשלה. מקור תאי השוואן בגידול נותר בלתי ידוע. ישנם כאלו הטוענים שהם מגוייסים על ידי תאי הסרטן, בעוד שמחקרים מסוימים מציעים שהם עצמם חלק מאוכלוסית תאי הסרטן, שכן הם מציגים מאפיינים גנטיים של תאי הנוירובלסט. הימצאות תאי השוואן משמעותה פרוגנוזה טובה יותר, שכן היא מלמדת על התמיינות של הגידול. במקרה שמתפתחות גרורות, הן מופיעות באופן מוקדם ונרחב. בנוסף להתפשטות מקומית ודרך הלימפה, הן נוטות להתפשט דרך זרם הדם, לכבד, לריאות, למח העצם ולעצמות. בילודים, גרורות רבות בעור עשויות להוביל לעור כחול כהה )"ילדי מאפין אוכמניות"(. כ 90% מהנוירובלסטומות מייצרות קטכולמינים )בדומה לאלו המופיעים בפאוכרומוציטומה, אך כאן לא מופיע יל"ד משמעותי(, המהווים כלי אבחוני חשוב. גנגליונוירומה, בשונה מהסוג הממאיר, נוטה להיות א-סימפטומטית או בעלת סימפטומים הקשורים ללחץ שמפעיל הגידול. הפרוגנוזה של המחלה משתנה מאוד, ותלויה בגיל, בשלב המחלה, במורפולוגיה, ובעיקר באמפליפיקציית האונקוגן MYCN . נוכחות האמפליפיקציה "מקפיצה" את הגידול לקבוצת הפרוגנוזה הגרועה ללא תלות בגיל, בשלב, או בהיסטולוגיה. הגן ממוקם בכרומוזום 2, אך האמפליפקציה לרב נראית בכרומוזום זעיר נפרד או על כרומוזום אחר. מידת האמפליפיקציה קשורה עם חומרת הפרוגנוזה. הפלואידיות של תאי הסרטן קשורה עם הפרוגנוזה עד גיל שנתיים, אך לא לאחר מכן. התאים מתחלקים ל 2 קטגוריות: near-diploid ו hyper-diploid )בעליי כרומוזום שלם נוסף מעבר למספר הדיפלואידי התקין(. הסוג השני הוא בעל פרוגנוזה טובה יותר. חושבים כי לגידולים עם היפר-דיפלואידיות יש פגם במערכת המיטוזה, המוביל ל nondisjunction ולפיכך לרכישת כרומוזום שלם נוסף. מנגד, הגידולים האגרסיביים יותר, מסוג near-diploid , מאופיינים באי יציבות גנומית, עם סטיות כרומוזומליות מרובות היוצרות קריוטיפ מורכב המוביל לפרוגנוזה רעה. אחד מהמצבים העשויים להתרחש במקרים אלו הוא כרומוטריפסיס )ראו פרק 7( שעשוי להוביל לאמפליפיקציית MYCN ואונקוגנים אחרים, או לאיבוד גנים מדכאי-סרטן. בנוסף לטיפול כנגד ALK באמצעות small molecule inhibitors , טיפולים חדישים עושים שימוש ברטינואידים, על מנת להשרות התמיינות של תאי הגידול. כזכור, חומצה רטינואית היא בעלת תפקיד חשוב בהתפתחות העוברית. לצורך אבחון, ניתן לבדוק מטבוליטים של כטכולמינים ) VMA , HVA ( בשתן, בעיקר במצבים א-סימפטומטים. עם זאת, נראה כי אין יתרון לתכניות סקר של נוירובלסטומה, שכן המקרים שמאובחנים הם בד"כ אלו בעליי הפרוגנוזה הטובה ממילא, ושיעורי התמותה נשארים דומים. מסיבה זו, תכניות סקר מסוג זה אינן נתמכות.

גידולים פיברוטיים

גידולים פיברוטיים בתינוקות ובילדים נעים בין פרוליפרציות דלילות של תאים בצורת כישוֹריים ) spindle-shaped ( המכונות פיברומטוזיס, ועד נגעים עשירי תאים שאינם מובדלים מפיברוסרקומות של מבוגרים ומכונים פיברוסרקומות מולדות של התינוק. קביעת טיבו הביולוגי של הגידול לא יכולה להתבסס על ההיסטולוגיה בלבד, ובכל אופן, למרות הדמיון ההיסטולוגי לפיברוסרקומות במבוגרים, לסוג המולד-תינוקי פרוגנוזה מצויינת יחסית. טרנסלוקציה כרומוזומלית אופיינית, t(12;15)(p13;q25) , תוארה בפיברוסרקומה המולדת של התינוק, המביאה ליצירת החלבון המאוחה ETV6-NTRK6 . הגן ETV6 התקין מקודד לפקטור שעתוק, בעוד הגן NTRK3 מקודד לטירוזין קינאז. התוצר המאוחה הוא טירוזין-קינאז פעיל תמידית המשתתף במסלולי RAS ו PI-3K/AKT )פרק 7 (. בין גידולי הרקמות-הרכות, הטרנסקריפט המאוחה הנ"ל ייחודי לפיברוסרקומות של התינוק, ולפיכך מהווה מרקר אבחוני שימושי.

גורמים לאנומליות

הגורמים לאנומליות אינם ידועים במלואם בכמחצית עד 3/4 מהמקרים. הגורמים הידועים הנפוצים לאנומליות מחולקים ל 3 : גנטיים, סביבתיים, ומולטיפקטוריאליים. גורמים גנטיים למלפורמציות כוללים את כל הגורמים שנידונו בפרק 5. כל התסמונות הכרומוזומליות קשורות במלפורמציות מולדות. רב הפגמים הכרומוזומליים מתפתחים בגמטוגנזה ועל כן הם לא משפחתיים. מוטציות בגן בודד )תורשה מנדלית( אחראיות גם הן למלפורמציות. לדוגמה, הוֹלוֹפרוֹזנצֵפַלי, המום ההתפתחותי הנפוץ ביותר ב forebrain וב midface , נובע ממוטציות loss-of-function במסלול Hedgehog . גורמים סביבתיים כזיהומים ויראליים, תרופות, וקרינה, אליהם נחשפת האם במהלך ההריון, עשויים לגרום לאנומליות בעובר. Rubella היא גורם ויראלי עיקרי לאנומליות בעובר במאה האחרונה, אך שוכחת כיום במדינות מפותחות בזכות חיסון לאם. תרופות וכימיקלים רבים נחשבים טרטוגנים, אך פחות מ %1 מהאנומליות המולדות נגרמות על ידי גורמים אלו. הרשימה כוללת תלידומיד 323 , אלכוהול, נוגדי-פרכוסים, וורפרין )נוגד קרישה(, וחומצה רטינואית ) cis-13 ( המשמשת לטיפול באַקְנה. תלידומיד לדוגמה, ששימשה בעבר באירופה לטיפול בבחילות, הביאה להיארעות גבוהה ) 50%-80% ( של מלפורמציות בגפיים. אלכוהול, אפילו בכמויות מתונות, הנצרך במהלך ההריון, מביא לעיכוב התפתחותי פּרֵה- ופוסט-נטלי, אנומליות בפנים )מיקרוצפלי, palpebral fissures קצרים, היפופלסיה של המקסילה(, והפרעות פסיכומוטוריות. מצב זה מכונה תסמונת אלכוהול עוברית. על אף שניקוטין מְעָשַן סיגריות אינו טרטוגן מוכח, לידות מוקדמות, הפלות ספונטניות, ופגיעות שליה מופיעות כולן במעשנות בהריון. משקל הלידה עשוי להיות נמוך והילוד נמצא בסיכון מוגבר לתסמונת מוות בעריסה. לאור כך, מומלץ להמנע מחשיפה לניקוטין לכל אורך ההריון. סכרת היא גורם אמהי שכיח לאנומליות מולדות, ועל אף ניטור הלידה ובקרת הגלוקוז המתקדמים בימינו, שיעור האנומליות בתינוקות לאמהות סכרתיות הוא 6-10% . היפרגליקמיה באם משרה היפראינסולינמיה בעובר המביאה למקרוזומיה שלו )הגדלת האיברים, השומן והשריר בעובר(, אנומליות לבביות, פגמים בצינור העצבים, ומלפורמציות CNS שונות. מצב זה מכונה diabetic embryopathy . גורמים מולטיפקטוריאליים - כלומר אינטרקציה בין השפעות סביבתיות ו- 2 גנים או יותר בעליי השפעה נמוכה - הם הגורמים הגנטיים הנפוצים ביותר למומים מולדים. בקטגוריה זו נכללות מלפורמציות שכיחות כדוגמת שפה שסועה, חיך שסוע, ומומים בצינור העצבים. חשיבות התרומה הסביבתית לתהליך מוכחת באמצעות הירידה החדה במומי צינור העצבים מאז החלת הטיפול בדיאטה עשירת חומצה פולית לנשים בהריון.

הָמַרטומה

היא צמיחה עודפת וממוקדת של תאים/רקמות במיקומם התקין. למרות שהרכיבים התאיים בוגרים וזהים לשאר התאים באיבר, הם אינם יוצרים מבנה תקין של הרקמה הסובבת. הקו המפריד בין המרטומה לגידול שפיר אינו ברור, וישנם מקרים המוגדרים כהמרטומות או כגידולים, כתלות באדם המגדיר. המרטומות מציגות היסטולוגיה שפירה, אך לעתים רחוקות הן מסכנות חיים.

פנילקטנוריה ) PKU

הצורה הנפוצה ביותר, הנקראת פנילקטונריה קלאסית, נפוצה בסקנדינבים ונדירה באפרו-אמריקנים וביהודים. פנילקטנוריה היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת בשל מחסור חמור באנזים פנילאלנין הידרוקסילז ) PAH ( המוביל להיפר-פנילאלנינמיה. הילוד תקין בלידה אך מפתח רמות פניאלנין גבוהות בפלסמה בתוך מספר שבועות, הפוגעות בהתפתחות המח. בתוך כחצי שנה נראה פיגור שכלי חמור; לפַּחוֹת מ 4% מהילדים הלא מטופלים IQ גבוה מ 50-60 . שליש מילדים אלו אינם מסוגלים לדבֶּר, ושני שלישים אינם מסוגלים ללכת. פרכוסים, פגמים עצביים אחרים, פיגמנטציה ירודה של העור ושל השיער, ואקזמה )מחלת עור(, בד"כ נלווים לפיגור השכלי בילדים לא-מטופלים. ניתן למנוע את ההיפרפנילאלנינמיה ואת הפיגור השכלי הנגזר ממנה ע"י הימנעות מצריכת פנילאלנין בשלב מוקדם בחיים. לפיכך, בדיקות האבחון נעשות מיד לאחר הלידה. חולות PKU רבות, המטופלות עם הגבלה תזונתית בשלב מוקדם לחיים, מגיעות לגיל הפוריות והן א-סימפטומטיות. לרובן יש היפרפנילאלנינמיה בולטת, כיוון שהטיפול הדיאטטי לא נמשך בהגעה לבגרות. בין 75 מהילדים הנולדים לנשים אלו הם בעליי פיגור שכלי ומיקרוצפלוס, ול- 15% מהם מחלות לב מולדות, על אף שהילודים עצמם הם הטרוזיגוטים. תסמונת זו, המכונה maternal PKU , נובעת מהאפקט הטרטוגני של פנילאלנין או של המטבוליטים שלו, החוצים את השליה ופוגעים באיברים ספציפיים בעובר המתפתח. הופעת וחומרת המומים העובריים תלויות ישירות ברמות הפנילאלנין באם, כך שחשוב שחולות PKU הנכנסות להריון, יקפידו על הגבלה תזונתית בצריכת פנילאלנין, טרם ובמהלך ההריון. הפגם הביוכימי במחלה הוא חוסר היכולת להמיר פנילאלנין לטירוזין. בילדים בריאים, פחות מ- 50% מצריכת הפניאלנין בתזונה נחוצים לסינתזת חלבונים. היתר מומרים לטירוזין ע"י פנילאלנין הידרוקסילז ) PAH (. בחוסר באנזים, מסלול מעקף מינורי יוצא לפועל, ומוביל ליצירת חומרי ביניים המופרשים בכמויות גדולות בשתן ובזיעה. הדבר מתבטא בריח מעופש ועכברי חזק אצל התינוק החולה. הפנילאלנין ומטבוליטיו תורמים לנזק המוחי. המחסור הנלווה בטירוזין, פרקורסור של מלנין, אחראי לצבע הבהיר של העור ושל השיער. זוהו כ- 500 אללים מוטנטים אפשריים בגן PAH , כאשר רק מעטים מהם מביאים למחסור חמור באנזים ול- PKU קלאסית. ילודים עם מוטציה המביאה למחסור מוחלט בפעילות האנזים מבטאים את הצורה הקלאסית של המחלה, בעוד שאלו עם עד 6% של פעילות שארית מבטאים צורה מתונה יותר. חלק מהמוטציות מביאות לעלייה מתונה של רמות פנילאלנין ללא נזק עצבי. מצבים אלו, המכונים היפרפנילאלנינמיה שפירה, חשובים לאבחון, כיוון שילדים אלו יפיקו בדיקות חיוביות למחלה, אך לא יפתחו את הביטוי הקליני המאפיין PKU קלאסית. עקב המספר העצום של המוטציות האפשריות, אבחון מולקולרי אינו אפשרי, ובדיקת רמות הפניאלנין בדם חיונית להבחנה בין PKU קלאסית לבין פנילאלנינמיה שפירה; בצורה הקלאסית, הרמות גבוהות פי 5 ויותר מהנורמה. לאחר האבחון הביוכימי, ניתן לקבוע את זהות המוטציה. עם זיהוי המוטציה, ניתן לבצע בדיקות לזיהוי נשאים במשפחה. כ %98 מהמקרים נובעים ממוטציה ב PAH , אך %2 נובעים מפגמים בסינתזת טטרה-הידרו-ביופטרין ) 4BH( ( 14-10figure (. זיהוי וריאנט זה של PKU חשוב קלינית, כיוון שהטיפול של הגבלת צריכת פניאלנין לא יועיל במקרה זה.

גלקטוזומיה

זוהי מחלה אוטוזומלית רצסיבית במטבוליזם גלקטוז המובילה להצטברות גלקטוז- 1 -פוספט ברקמות. באופן תקין, לקטוז, הסוכר העיקרי בחלב יונקים, מפורק לגלוקוז ולגלקטוז במיקרווילי של המעי ע"י לקטאז. לאחר מכן מומר גלקטוז לגלוקוז ב 3 שלבים ) figure 10-15 (. ישנם שני וריאנטים של המחלה. בסוג הנפוץ יש מחסור מוחלט בגלקטוז- 1 -פוספט-יורידיל-טרנספרז ( GALT (, המעורב בשלב 2 . הוריאנט הנדיר נובע ממחסור בגלקטוקינאז, המעורב בשלב 1. כיוון שמחסור בגלקטוקינאז מוביל לצורה מתונה של המחלה ללא פיגור שכלי, לא נדון בו. עקב המחסור ב- GALT , גלקטוז- 1 -פוספט מצטבר במקומות רבים, כדוגמת הכבד, הטחול, העדשות, הכליות, שריר הלב, קורטקס הצרברום, והאריתרוציטים. מסלולים מטבוליים אלטרנטיביים מופעלים, ומביאים להיווצרות גלקטיטול וגלקטונאט, תוצרים מחומצנים של עודף גלקטוז, המצטברים גם הם ברקמות. רעילות גלקטוזמיה ארוכת-טווח תלויה בין היתר בשני מטבוליטים אלו. להטרוזיגוטים עשוי להיות מחסור מתון באנזים, אך הם מתחמקים מההשפעות הקליניות והפתולוגיות המופיעות בהומוזיגוטים. הביטוי הקליני משתנה, ומשקף כנראה הטרוגניות במוטציות האפשריות. הכבד, העין, והמח נושאים את הנזק המשמעותי. הגדלת כבד מוקדמת מתרחשת עקב שינויים שומניים, אך בהמשך עשויה להופיע צלקת המזכירה שַחֵמֵת של אלכוהוליסטים. עכירות של העדשה )קטרקט( מתרחשת ככל הנראה כיוון שהיא סופחת מים ומתנפחת עקב הצטברות הגלקטיטול שמעלה את הלחץ האוסמוטי. שינויים לא ספציפיים מתרחשים ב CNS , כדוגמת אבדן תאי עצב, גליוזיס )תגובת תאי גליה(, ובצקת, בעיקר ב- dentate nuclei של הצרבלום וב- olivary nuclei של המדולה. שינויים דומים עשויים להתרחש בקורטקס הצרברלי ובחומר הלבן. הילוד אינו גדל כמעט מהלידה, ושלשולים והקאות מופיעים כעבור מספר ימים של תזונת חָלַב. צהבת והגדלת כבד מופיעים בד"כ בשבוע הראשון לחיים ועשויים לבלבל עם צהבת פיזיולוגית של הילוד. הקטרקט מתפתח בתוך מספר שבועות, ובמהלך 6-12 החודשים הראשונים לחיים ניתן לאתר פיגור שכלי. אפילו בילודים שאינם מטופלים, הפיגור אינו חמור כמו ב PKU . הצטברות גלקטוז וגלקטוז- 1 -פופסט בכליה פוגעת בטרנספורט חומצות אמינו, ומובילה להופעת חומצות אמינו בשתן. ישנה שכיחות גבוהה של הרעלת E-coli פתאומית בדם, כנראה עקב פעילות נויטרופילית חיידקית ירודה. המוליזה ובעיות קרישה בילוד אפשריות אף הן. רבים מהשינויים הקליניים והמורפולוגיים בגלקטוזמיה ניתנים למניעה או לטִּיוּב על ידי הסרה מוקדמת של גלקטוז מהתזונה למשך השנתיים הראשונות לחיים לפחות. בקרה הולמת מיד לאחר הלידה מונעת את הקטרקט ואת הנזק הכבדי, ומאפשרת התפתחות כמעט תקינה. עם זאת, אפילו עם הגבלה תזונתית, חולים מבוגרים יותר סובלים לעתים קרובות מבעיות דיבור, מכשל בגונדות )בעיקר כשל שחלתי מוקדם(, ובשכיחות נמוכה יותר, מאטקסיה.

טרטומות

טרטומות מדגימות את הקשר בין בגרות היסטולוגית לבין התנהגות ביולוגית. טרטומות עשויות להופיע כנגעים ציסטיים שפירים וממויינים היטב )טרטומה בשלה(, כנגעים עם פוטנציאל לא ידוע )טרטומה לא-בשלה(, או כטרטומות ממאירות, בד"כ בשילוב עם גידולים ממאירים אחרים של תאי נבט, כמו endodermal sinus tumor . לטרטומות שני פיקים של היארעות: הראשון בגיל שנתיים, והשני בגיל ההתבגרות המאוחר או בתקופת הבגרות המוקדמת. הפיק הראשון מייצג גידולים מולדים, והשני עשוי להיות גם הוא ממקור טרום לידתי, אך מאופיין בגדילה איטית יותר. טרטומה סרקוקסיג'אלית ) figure 10-23 ( היא הטרטומה הנפוצה בילדות ) 40% מהטרטומות בילדות(. היא שכיחה בבנות פי 4 מבבנים, ובכ- 10% מהמקרים היא קשורה עם מומים מולדים, פגמים ראשוניים ב hindgut ובאיזור הקלואקלי, ופגיעות אחרות ב midline )כמו spina bifida ( שאינם נחשבים כנובעים מהטרטומה עצמה. 75% ממקרים אלו הם טרטומות בשלות, וכ 12% מהם ממאירות וקטלניות. השאר הן טרטומות לא בשלות, פוטנציאלן הממאיר תלוי בכמות הרקמה הלא- בשלה שמופיעה )בד"כ אלמנטים נוירו-אפיתליאליים לא בשלים(. רב הטרטומות השפירות מופיעות בתינוקות צעירים )מתחת ל 4 חודשים(. טרטומות נוספות בילדים עשויות להופיע באשכים, בשחלות, ובאזורי midline כמו המדיאסטינום, הרטרופריטונאום, הראש והצוואר.

FGR - עיכוב גדילה עוברית

לרב משקל הלידה הנמוך של פגים תואם את גיל ההריון שלהם. עם זאת, כשליש מהילודים השוקלים פחות מ 2500 גרם נולדים בזמן, ועל כן הם מוגדרים כ -undergrown יותר מאשר כ- immature . ילודים אלו, המוגדרים כ"קטנים לגיל ההריון" ) SGA326 ) סובלים מעיכוב גדילה עוברית ) FGR .) FGR עשוי לנבוע מחריגוּת באם, בעובר, או בשליה. במקרים רבים הסיבה אינה ידועה. חריגוּת בעובר החריגוּת מגבילה אינטרינזית את גדילת העובר, על אף אספקת נוטריינטים תקינה מהאם. לרב מדובר בפגמים כרומוזומליים, אנומליות מולדות, וזיהומים מולדים. פגמים כרומוזומליים כוללים טריפלואידיה )שלשות בכל הכרומוזומים במקום זוגות(, טריזומיה 18 , 21 , ו 13 , ומחיקות וטרנסלוקציות שונות. בכל מקרה של FGR יש לחשוד בזיהום עוברי. הזיהומים העיקריים שגורמים ל GFR הם מקבוצת TORCH ( toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, herpesvirus , ועוד וירוסים וחיידקים כדוגמת syphilis (. עוברי SGA מגורמים עובריים בד"כ סובלים מעיכוב גדילה סימטרי )נקרא גם FGR פרופורציוני(, כלומר- כל מערכות האיברים מושפעות. חריגוּת בשליה בטרימסטר השלישי להריון הגדילה הנמרצת של העובר דורשת חלק נכבד מאספקת הדם הרחמית-שלייתית. לכן, גדילת השליה במהלך חצי הטרימסטר הקודם היא חיונית, ואי ספיקה רחמית-שלייתית היא גורם חשוב ל FGR . אי ספיקה שכזו עשויה לנבוע ממומים וסקולריים )עורק אומביליקלי יחיד, השרשה של חבל הטבור, המנגיומה שלייתית(, קרישה, אוטמים, היפרדות שליה, הריון מרובה עוברים, ועוד. לעתים השליה קטָנה ללא סיבה נראית. בד"כ, FGR על רקע בעיות בשליה הוא א-סימטרי, כאשר המח נשמר באופן יחסי. פיזיולוגית, FGR זה נובע מעיכוב גדילה במחצית השנייה להריון עקב זמינות מוגבלת של חמצן או נוטריינטים. חריגוּת באֵם הגורמים הנפוצים ביותר ל SGA הם חריגויות באם הגורמות להקטנת זרימת הדם השלייתית. מחלות וסקולריות כמו pre-eclampsia )רעלת הריון( ויל"ד, הן בד"כ הסיבה. אפשרויות אחרות הן טרומבופיליות )כמו תסמונת נוגדני אנטיפוספוליפידים נרכשת, ר' פרק 6 ( ומחלות תורשתיות של קרישיות יתר. גורמים נוספים הם צריכת סמים ואלכוהול, עישון כבד, תרופות טרטוגניות )כימותרפיה( ואחרות )כמו פניטואין(, ותזונה לא הולמת )בפרט היפוגליקמיה ממושכת(, על אף שהקשר בין תזונת האם ל- SGA הוא מורכב. חיי תינוקות ה- SGA מסובכים, גם בשלב הילדות והבגרות. כתלות בגורם ל FGR , ובמידה פחותה, כתלות בדרגת חוסר-הבַשְלוּת, הם סובלים מסיכון מוגבר לנכות, חוסר תפקוד מוחי, קשיי למידה, ובעיות שמיעה וראייה

אנומליות מולדות

מדובר בפגמים אנטומיים המופיעים בלידה, אך חלקם, כדוגמת מומים לבביים וכלייתיים, עשויים להתגלות קלינית שנים לאחר הלידה. כזכור, מצב "מולד" יכול להיות גנטי, אך הדבר לא מחייב. כ 120,000 ( 1 מ 33 ( תינוקות נולדים עם פגמים בכל שנה בארה"ב. אנומליות בילוד מייצגות את הכשלים ההתפתחותיים הפחות רציניים בהתפתחות העוברית, המאפשרים לידה בחיים. כ 20% מהביציות המופרות הן בעלות אנומליות כה חמורות כך שהן מראש יוצאות מהמשחק. אחרות עשויות לשרוד לשלבים עובריים מוקדמים, ולהוביל להפלה. אנומליות פחות חמורות יביאו ללידת תינוק מת, ועוד פחות חמורות - ללידה חיה, על אף הנכות הנלווית. הפתוגנזה של אנומליות מולדות מורכבת ולא מובנת במלואה. שני עקרונות מרכזיים רלוונטיים ללא קשר לגורם: 1 . לְעִיתוי )טיימינג( החשיפה הפְרֵה-נטלית לטרטוגן יש השפעה מכרעת על החוּמרה ועל הסוג של האנומליה שתיווצר ההתפחות התוך-רחמית של בנ"א מתחלקת ל 2 : התקופה האמבריונית ) 9 השבועות הראשונים להריון(, והתקופה הפַטַלית )המסתיימת בלידה(: בתקופה האמבריונית המוקדמת ) 3 השבועות לאחר ההפרייה(, גורם מזיק עשוי לפגוע במספר תאים רב, לגרימת מוות והפלה, או במספר תאים מועט, באופן המאפשר ל embryo להתאושש ללא פגם התפתחותי. בין שבוע 3 ל 9 , ה embryo רגיש במיוחד לטרטוגנים, ושיא הרגישות בתקופה זו מתרחש בין שבועות 4 ל- 5. זוהי התקופה בה האיברים צומחים משכבות הנבט. התקופה הפטלית מתרחשת לאחר יצירת האיברים, ומאופיינת בגדילתם ובהבשלתם, וברגישות מופחתת מאוד לטרטוגנים. במקום זאת, ה fetus רגיש לעיכוב גדילה או לנזק לאיברים שכבר נוצרו. על כן, ייתכן כי גורמים מסויימים ייגרמו אנומליות שונות כתלות בזמן החשיפה אליהם במהלך ההריון. 2 . היחסים בין טרטוגנים סביבתיים לבין פגמים גנטיים אינטרינזיים, מודגמים בכך שהפגמים במורפוגנזה שנגרמו ע"י טרטוגן סביבתי, יכולים להיגרם גם על ידי פגמים גנטיים, במסלולים עליהם משפיע הטרטוגן. להלן מספר דוגמאות : ציקלופמין הוא טרטוגן צמחי, וכבשים האוכלות צמח זה בהריונן ממליטות טלאים בעליי אבנורמליות קרניופציאליות חמורות כדוגמת הולופרוזנצפלי וציקלופיה )עין בודדת מאוחה, מכאן הכינוי לצמח(. ציקלופמין הוא מעכב של סיגנל hedgehog בעובר, וכזכור, מוטציות בגנים אלו גורמות אף הן להולופרוזנצפלי. חומצה וַלְפְרוֹאִית היא אנטי-אפילפטית אך ידועה גם כטרטוגנית במהלך ההריון. החומצה מפריעה לביטוי פקטורי שעתוק שְמוּרים החיוניים להתפתחות ומכונים חלבוני HOX ( homeobox (. בחולייתנים, חלבוני HOX חשובים ל patterning של הגפיים, החוליות, ומבני הראש והפנים. באופן לא מפתיע, מוטציות ב HOX מחקות את האנומליות המופיעות ב valproic acid embryopathy . All-trans-retinoic-acid )נגזרת של ויטמין A - רטינול(, חיונית להתפתחות תקינה ולהתמיינות, ומחסור בה במהלך ההתפתחות העוברית מוביל למלפורמציות באיברים רבים, כדוגמת העיניים, היורוגניטליה, המערכת הקרדיווסקולרית, הסרעפת, והריאות )ראו פרק 9(. בניגוד לכך, גם חשיפה עודפת לחומצה רטינואית היא טרטוגנית. עוברים לאמהות שטופלו עם חומצה רטינואית לאקנה חמור הם בעליי פנוטיפ בולט הכולל מומים ב CNS , בלב, בראש ובפנים, כדוגמת שפה וחיך שסועים. ייתכן כי השפה והחיך השסועים נובעים מהפרעת החומצה הרטינואית למסלול האותות של TGF-β, המעורב בהתפתחות החיך. כצפוי, עכברים עם knockout לגן Tgfb3 השייך למסלול זה, מפתחים חיך שסוע.

תסמונת מוות בעריסה (SIDS)

מוות פתאומי של התינוק בשנה הראשונה לחיים, הנשאר בלתי-מוסבר לאחר בירור יסודי הכולל נתיחה מלאה לאחר המוות, חקירת מקרה המוות, וסקירת ההיסטוריה הרפואית. במצב של מוות המוסבר אנטומית או ביוכימית, נקרא המוות IDSU344 . SSID מהווים כמחצית ממקרי ה- SUID בארה"ב. אספקט של SIDS שאינו מוזכר בהגדרה הרשמית, הוא שהמוות מתרחש בד"כ בשינה, לרב בשכיבה על הצד או על הבטן, ועל כן הוא מכונה גם "מוות בעריסה". מדובר במצב מולטיפקטוריאלי. מודל הסיכון המשולש ל SIDS מציע שילוב בין ) 1( תינוק פגיע, ( 2 ( תקופה התפתחותית קריטית בבקרה הומאוסטטית, ו) 3 ( מרגֵש ) stressor ( אקסוגני. עפ"י המודל, פגיעות התינוק קשורה לעובר או להורים, התקופה ההתפתחותית הרגישה היא 6 החודשים הראשונים לחיים, והמרגֵש הוא סביבתי )טבלה שחורה(. ההיפותזה המשכנעת ביותר מציעה כי SIDS משקף מצב של עיכוב התפתחות בקרת ה"עירור" ובקרת הלב והנשימה. גזע המח, ובפרט המדולה, משחק תפקיד חשוב בתגובת ה"עירור" של הגוף לגירויים כמו היפרקפנאה, היפוקסיה, וסטרס תרמי המתרחש בשינה. המערכת הסרוטונרגית ) 5-HT ( של המדולה מעורבת בתגובת "עירור" זו, בנוסף לבקרת תפקודים הומאוסטטים נוספים כמו drive נשימתי, לח"ד, ורפלקסים של דרכי האוויר העליונות. פגם באותות תלויי-הסרוטונין בגזע המח עשוי להיות הבסיס ל SIDS בתינוקות מסויימים. זיהומים בדרכי הנשימה, מביאים להפרשות מרובות, המעוררות את הכימורצפטורים הלרינג'יאליים, שמעוררים בהפעלתם רפלקס מעכב על מערכת הלב והנשימה. תרומה להצטברות ההפרשות נובעת גם מהשכיבה על הבטן/צד של התינוק, המונעת פינוי יעיל של ההפרשות. בתינוקות פגיעים, עם תגובת עירור נמוכה מראש, מצב זה עשוי להוביל למוות. פגיעות גנטית ל SIDS כוללת פולימורפיזם בגנים הקשורים לאותות הסרוטונין ולעצבוב האוטונומי. השכיבה על הבטן/צד, חושפת את העובר בפני עצמה למצבי היפוקסיה, היפרקפנאה, וסטרס תרמי, המסכנים כולם ב SIDS . בעבר חשבו כי שכיבה על הצד מסוכנת פחות משכיבה על הבטן, אך היום מקובל כי השכיבה הבטוחה היחידה היא על הגב. הגורמים המובילים ל- SUID , בניגוד ל- SIDS , הם זיהומים, ולאחריהם- מומים מולדים. בזכות האבחון המולקולרי, גורמים שונים ל- SUID התגלו, כמו פגמים גנטיים באנזימי הזרחון החמצוני.

מורפוגנזה

מורפוגנזה )התפתחות איברים ורקמות( עשויה להיות מופרעת על ידי מגוון תקלות: Malformations - תקלות ראשוניות במורפוגנזה, הנובעות מפגם אינטרינזי בהתפתחות. מלפורמציה עשויה לנבוע מפגם בגן בודד או בכרומוזום, אך לרוב מקורה מולטיגני. מלפורמציות מסויימות, כגון בלב או אננצפלי )היעדר מח(, מערבות מערכת גוף אחת, בעוד אחרות עשויות לערב איברים רבים. Disruptions - פגמים שניוניים באיבר או באיזור בגוף, שהתפתח נורמלית לפני כן. בניגוד למלפורמציות, פגמים אלו נובעים מהפרעות אקסטרינזיות במורפוגנזה. Amniotic bands - מצב בו קרעים באמניון מובילי ליצירת רצועות החובקות, לוחצות, או נקשרות לחלקים בעובר המתפתח, הוא הגורם הקלאסי לדיסרפציות. גורמים סביבתיים רבים עשויים לגרום דיסרפציות. דיסרפציות אינן מורשות ולפיכך אינן כרוכות בסיכון מוגבר לחזרה בהריונות הבאים. Deformations - בדומה לדיסרפציות, מדובר בהפרעות אקסטרינזיות להתפתחות. דפורמציות הן בעיות נפוצות ) 2% מהילודים(. הפתוגנזה של דפורמציות מבוססת על לחץ כללי או ממוקד על העובר המתפתח, הנוצר על ידי כוחות ביומכניים לא תקינים, ומוביל למגוון מומים מבניים. הגורם הנפוץ ביותר הוא uterine constraint - בין שבועות 36-38 להריון, הגדילה המהירה של העובר עוקפת את גדילת הרחם, והכמות היחסית של הנוזל האמניוטי )הפועל במצב תקין כמשכך זעזועים( קטֵנה. מצב זה אפשרי גם בעוברים תקינים. מספר גורמים מעלים את הסיכוי ללחץ מוגבר על העובר שיוביל לדפורמציות. סיבות אמהיות כוללות הריון ראשון, רחם קטן או פגום, או שרירנים ) leiomyomas ( ברחם. סיבות עובריות / שלייתיות כוללות oligohydramnios )מיעוט מי שפיר(, והריון רב עוברים. דוגמא למלפורמציה היא clubfeet )נטייה פנימה של כפות הרגליים(, לרב כחלק מ"רצף פּוֹטֶּר", שיתואר בהמשך. Sequence - סדרת אנומליות הנובעות מהפרעה התחלתית אחת. בכמחצית מהמקרים, אנומליות מולדות מופיעות בצורה בודדת, אך בשאר המקרים מופיעות אנומליות מרובות. לעתים האנומליות נובעות כולן מהפרעה )מלפורמציה, דיסרפציה, או דפורמציה( בודדת - ואז נחשב המצב כ"רצף". דוגמא טובה היא "רצף מיעוט נוזל שפיר" )או "רצף פוטר"(. מיעוט נוזל שפיר עשוי להיגרם מסיבות אמהיות, שלייתיות או עובריות. הסיבות כוללות דליפה כרונית של נוזל שפיר עקב קרע בשק השפיר, יתר לחץ דם/ רעלת הריון של האם המובילה לאי ספיקה שלייתית, או בעיה כלייתית בעובר )שכן שתן העובר הוא מרכיב חשוב במי השפיר(. הלחץ העוברי הנובע ממיעוט מי השפיר, מוביל לפנוטיפ קלאסי בילוד, הכולל פנים שטוחות, בעיות בתנוחת הידיים וכפות הרגליים, נקעי ירך לעתים, וריאות היפופלסטיות עקב הלחץ )לעתים עד גרימת מוות(. לעתים קרובות מופיעות נודולות במי השפיר ) amnion nodosum .) Malformation syndrome - שילוב אנומליות מולדות, ככל הנראה קשורות פתולוגית, אך בניגוד לרצף, הן אינן מוסברות על ידי פגם ראשוני וממוקם. רב התסמונות נגרמות מגורם אטיולוגי בודד, כמו זיהום ויראלי או פגם כרומוזומלי, המשפיע באופן סימולטני על רקמות שונות. בנוסף להגדרות לעיל, יש להגדיר מושגים ספציפיים לאיברים. א-גֵנֶזַה היא היעדר מוחלט של איבר ושל הפרקורסור ההתפתחותי שלו )פרימורדיום(. מונח דומה הוא אַפְלזיה, אך כאן מדובר בהיעדר איבר על רקע כשל בגדילה של פרימורדיום קיים. אטרזיה היא היעדר פתח, לרב באיבר ויסצרלי חלול כמו הטריכאה או המעי. היפופלזיה היא התפתחות לא שלמה או גודל קטן של איבר עם מספר תאים מופחת. היפרפלזיה היא הגדלה של איבר על רקע עלייה במספר התאים. עלייה או ירידה בגודל איבר על רקע עלייה או ירידה בגודל )ולא במספר( התאים, מכונה היפרטרופיה או היפוטרופיה, בהתאמה. דיספלזיה בהקשר של מלפורמציות )ולא של סרטן( היא ארגון לא תקין של התאים

ציסטיק פיברוזיס

מחלה תורשתית בטרנספורט יונים המשפיעה על הפרשת נוזלים בבלוטות הזיעה האקריניות, בבלוטות אקסוקריניות ובאפיתל דרכי הנשימה, מערכת העיכול, ומערכת הרבייה. בחולים רבים המחלה מובילה להפרשות צמיגות החוסמות את המעברים באיברים, באופן התורם לתמונה הקלינית האופיינית: מחלות ריאה כרוניות שניוניות לזיהומים חוזרים, אי ספיקה של הלבלב, סטאוטוריאה )שומן בצואה עקב אי ספיגה שלו במעי(, תת-תזונה, שחמת הכבד, חסימת מעי, וחוסר פוריות בזכר. ביטויים אלו עשויים להופיע בכל שלב בחיים, מטרם הלידה ועד הילדות או הבגרות. ציסטיק פיברוזיס ) CF ( היא המחלה הגנטית הקטלנית ) lethal ( השכיחה ביותר בגזע הלבן ) 1:2500 לידות חיות(. שכיחות הנשאים בקרב אמריקאים לבנים היא 1:20 , והרבה פחות מכך בגזעים אחרים. על אף שהמחלה היא אוטוזומלית רצסיבית, נתונים עדכניים מציעים כי גם לנשאים הטרוזיגוטיים סיכון גבוה לפיתוח מחלות לבלב ונשימה. בנוסף, חרף סיווגה כמחלה מנדלית, יש טווח רחב של וריאציות פנוטיפיות הנובעות ממגוון מוטציות אפשריות בגן הקשור למחלה, מהאפקט תלוי-הרקמה על החלבון המקוּדד, ומההשפעה של גנים המכונים modifier gene.

גידולים לימפתיים

נגעים רבים הם ממקור לימפתי. חלקם, לימפנגיומות, יכולות להיות המרטומיות או גידוליות, בעוד שאחרים מציגים התרחבויות לא תקינות של דרכי לימפה קיימות, כמו לימפנגיאקטזיס. לימפואנגיומות מאופיינות בד"כ בחללים ציסטיים. הן עלולות להופיע בעור אך נפוצות יותר באזורים עמוקים בצוואר, בית השחי, המדיאסטנום, רקמות רטרופריטוניאליות, ועוד. על אף שהן שפירות היסטולוגית, הן נוטות לגדול במידתן לאחר הלידה, תודות להצטברות נוזלים ולהנצה של חללים קיימים. באופן זה הן עשויות לפלוש למבנים חיוניים, כמו דרכי עצבים בבית השחי, ולהביא לסיבוכים קליניים. לימפנגיאקטזיס, מנגד, מאופיינות בהתנפחויות דיפוזיות בחלק או בכל הגפיים; עיוותים ודפורמציות עשויים להופיע עקב הכלים הלימפתיים הספוגיים והמורחבים תחת העור. הנזק אינו פרוגרסיבי, ולא מתפשט מעבר למקומו המקורי. הנזק הוא קוסמטי ולעתים מסובך לתיקון ניתוחי.

אלח דם ) sepsis )

ספסיס פֵּרִּינַטַלִּי מחולק למוקדם )בשבוע הראשון לחיים( ומאוחר )מהשבוע הראשון עד 3 חודשים(. רוב מקרי הספסיס המוקדם נרכשים בזמן הלידה או מעט לפניה, ומביאים לתמונה קלינית של ספסיס, דלקת ריאות, ולעתים מנינגיטיס ב 4-5 הימים הראשונים לחיים. סטרפטוקוקוס מסוג B הוא הגורם הנפוץ ביותר לספסיס מוקדם ולמנינגיטיס המוקדמת. ספסיס מאוחר נגרם עקב מיקרואורגניזם עם תקופות רדומות ארוכות יותר עד להופעת הסימפטומים, כדוגמת ליסטריה וקנדידה

גורמי סיכון ללידות מוקדמות

פקיעת קרומים מוקדמת לפני המועד / ירידת מים ) PPROM324 (- מסתבכת בכ %3 מההריונות ואחראית לשליש מכלל הלידות המוקדמות. קרע של הממברנות ) ROM ( לפני תחילת הלידה עשוי להיות ספונטני או מושרה. PPROM הוא קרע ספונטני הקורה לפני השבוע ה 37 להריון. בניגוד לכך, PROM הוא ROM ספונטני המתרחש לאחר השבוע ה 37 להריון. הבדל זה חשוב שכן לאחר השבוע ה 37 , הנזק האפשרי לַתינוק קטֶּן משמעותית. גורמי סיכון קליניים ל PPROM כוללים היסטוריה של לידה מוקדמת, דימום וגינלי בהריון הנוכחי, אֶּם מעשנת, מצב סוציואקונומי נמוך, ותזונת אם לקויה. השפעות ה PPROM על העובר ועל האם תלויות בגיל ההריון של העובר ) PPROM בטרימסטר השני הוא בעל פרוגנוזה עגומה(, וביעילות מניעת הזיהומים האפשריים בחלל האמניון החשוף לאחר הקרע. זיהום תוך-רחמי- גורם עיקרי ללידה מוקדמת עם או ללא היפרדות קרומים. זיהום תוך-רחמי מופיע בכרבע מהלידות המוקדמות, וככל שגיל ההריון מוקדם, כך גובר הסיכון גם לזיהום תוך-אמניוטי. המאפיינים ההיסטולוגיים של זיהום תוך-רחמי כוללים דלקת של הקרומים ) chorioamnionitis (, ודלקת של חבל הטבור העוברי ) funisitis (. המזהמים העיקריים המביאים לזיהום תוך רחמי הינם: ureaplasma urealyticum , mycoplasma hominis , gardnerella vaginalis , trichomonas , gonorrhea ו- chlamydia . במדינות מתפתחות, מלריה ו- HIV הם גורמים חשובים לשיעורים הגדולים של לידה מוקדמת ושל פגות. המנגנון של לידה מוקדמת מושרית-דלקת כולל קשירה של חומר בקטריאלי על ידי TLRs . ייתכן כי האות הנוצר על ידי הרצפטור משפיע על ביטוי פרוסטגלנדינים, הגורמים לכיווץ הרחם. פגמים מבניים ברחם, בצוואר הרחם, ובשליה- עיוותים ברחם )כמו שרירנים פיברואידים(, תמיכה מבנית פגומה של צוואר הרחם, ופגיעות שליה, קשורים כולם בסיכון מוגבר לפגות. הריון מרובה עוברים- כדוגמת הריון תאומים.

זיהומים טרנסצרוויקליים ) ascending

רב החיידקים ומעט וירוסים )כמו הרפס סימפלקס II ( נרכשים דרך הווגינה וצוואר הרחם. זיהומים אלו עשויים להירכש ברחם או בסמוך ללידה. ככלל, העובר רוכש את הזיהום על ידי שאיפת מי שפיר מזוהמים לריאותיו זמן קצר טרם הלידה או על ידי המעבר דרך תעלת הלידה המזוהמת. זיהום הוא גורם נפוץ ללידה טרם-הזמן. המנגנון יכול להיות נזק או קרע לשק השפיר עקב הדלקת או אינדוקציית לידה ע"י פרוסטגלנדינים המשוחררים מהנויטרופילים. בד"כ מופיעות דלקות בשליה ובחבל הטבור, אך הימצאות הדלקת לא קשורה בהכרח בחומרת הזיהום. בעובר שהודבק עקב שאיפת מי שפיר, פנאומוניה, ספסיס ומננגיטיס הם סיבוכים נפוצים

זיהומים טרנספלצנטליים ) hematologic )

רב הפרזיטים )טקסופלזמה, מלריה( והוירוסים, ומעט חיידקים )ליסטריה, טרפונמה( משיגים גישה לדם העוּבַר דרך סיסי השליה. הדבקה זו עשויה לקרות בכל זמן במהלך ההריון או, )כפי שעשוי לקרות במקרה של הפטיטיס B ו HIV ( בזמן הלידה דרך מעבר דם מהאם לעובר. הביטוי הקליני של זיהומים אלו משתנה, והוא תלוי בזמן ההדבקה ובמזהם המעורב. Parvovirus B19 , הגורם ל- erythema infectiosum או "המחלה החמישית של הילדוּת" בילדים מדוכאי-חיסון, עשוי להדביק 1-5% מהנשים בהריון שהן seronegative )לא מחוסנות(, וברב המקרים לא תהיה להדבקה זו השפעה על הלידה. במיעוט של המקרים תופיע הפלה ספונטנית )בפרט בטרימסטר השני(, לידת מת, הידרופס פטליס )בצקת כללית של העובר( ואנמיה מולדת. ל parvovirus B19 יש טרופיזם )זיקה( לתאים אריתרואידים, וגופיפי הסגר ויראליים המסייעים לַאבחון עשויים להופיע בפרוגניטורים אריתרואידיים בילודים מודבקים. קבוצת המזהמים TORCH )לעיל( מקובצת יחד כיוון שהמזהמים בה גורמים לדפוסים קליניים ופתולוגיים דומים, לרבות חום, אנצפליטיס )דלקת המח(, כוריורטיניטיס )דלקת הַדַמִּית והרשתית בעין(, הגדלת כבד וטחול, פנאומוניטיס, מיוקרדיטיס, אנמיה המוליטית, ונגעים וזיקולריים )שלפוחיות( או המורגיים בעור. כאשר זיהומים אלו נרכשים מוקדם בהריון, הם עשויים לגרום למצבים כרוניים בילד, כמו פיגור שכלי והתפתחותי, קטרקט, מומי לב מולדים, ופגמים בעצמות

סכנות של פגות

תסמונת מצוקה נשימתית של הילוד, הידועה גם כ hyaline membrane disease . דלקת מעי נמקית ) Necrotizing enterocolitis .) אלח דם ) sepsis דימומים תוך-גולגלתיים ) Intraventricular and germinal matrix hemorrhage