Comunicacion Intercelular
receptores de sup. asociados a canales ionicos
(p. 892)
Como se activan las proteinas intracelulares en los RTK?
(se unen a los residuos de tirosina fosforilados fuera del dominio quinasa de los RTK) 1) sus tirosinas son fosforiladas, quedan activadas. 2) son activadas, se modifica su conformacion o se las acerca de la proxima proteina intracelular de señalizacion, sus tirosinas no son fosforiladas.
Panexinas?
+- semellantes a los conexones a nivel estrutural pero sin cualquiera homologia genetica. Otra forma de comunicacion por continuidad celular. 3 miembros panx1, panx2, panx3. no forman heterocomplejos. amplia distribuicion
Tipos de receptores acoplados a enzimas que tenemos que coñocer?
- receptores tirosin quinasa - receptores asociados a tirosin quinasa - receptores serina/treonina quinasa
La comunicacion intercelular esta mediada por:
-moleculas difusibles -continuidad celular -contacto celular -matriz extracelular
Sinapsis eletrica, caracteristicas.
-uniones GAP - bidireccional - menos plasticidad funcional - mayor velocidad - Menos abundantes que las quimicas porque la plasticidad funcional es muy important, nuestro S.N sacrifica la velocidad y bidireccionalismo para tener + plasticidad funcional.
En algunos casos la proteina G esta asociada de forma fisica con el receptor antes que el receptor sea activado mientras que en otros solo se une despues de la activacion del receptor
...
Las GTPasas Rho modifican la forma de la celula.
...
Cuantos dominos TM tienen los RTK?
1
Cuando las celulas diana estan expuestas a elevadas concentraciones de un ligando estimulador durante T elevados de tiempo pueden destabilizarse o adaptarse de diferentes maneras. Cuales?
1) inactivacion de receptores 2) secuestro de receptor- transladado junto con el igando al interior de un endosoma, de forma a q + ligandos no puedan ter aceso a el. despues volve. 3) regulacion por disminuicion/down reglation- lo mismo q en el secuestro de receptor, pero se funde 1 lisosoma al endosoma, destruindo el receptor.
Cada conexon esta formado por cuantas unidades? como se llama cada 1? Estan siempre abiertos? Responsables por q tipo de comunicacion?
6 conexinas. No. Sinapsis eletrica.
cuandas conexinas hay en 1 conexon? cuandos dominios transmembrana tiene cada 1?
6. 4
Cuantos dominios TM tienen los receptores acoplados a proteinas G?
7
El AMPc se sintetiza a partir de ___, con la enzima ___. Degradase rapidamente en ___ con la enzima ___ .
ATP, adenilato ciclasa AMP, fosfodiesterasa de AMPc
Diferentes celulas responden de forma diferente a un incremento de la concentracion de AMPc, pero un tipo determinado de celula responde smp de la misma manera independentemente del senal extracelular responsable por este aumento. Explica los efectos diferentes del AMPc en celulas diferentes
El AMPc vay activar la PKA (proteina quinasa dependiente de AMPc). en celulas diferentes la PKA vay a fosforilar diferentes proteinas diana resultando en una accion diferente.
De que forma la union de 1 ligando extracelular activa el dominio quinasa qe se halla situado al otro lado de la m. plasmatica?
En los GPCR la union de 1 ligando cambia la orientacion relativa de varios helices alfa transmembrana. sin embargo resulta dificil de acreditar que esto seria suficiente tenendo los RTK un solo dominio transmembrana. En lugar de ello, en muchas RTK la union del ligando hace con que las cadenas de receptores dimericen, juntando entre si dominios quinasa de dos receptores- se fosforilan de forma cruzada varias tirosinas, TRANSAUTOFOSFORILACION.
La comunicacion con conexones y panexinas es mediada por contacto celular.
F, continuidad celular./yuxtacrina
La fosfolipasa C solo puede ser activada por la subunidade alfa.
F. tambien por el complejo betagama o por los dos.
proteinas que afectan el tiempo de activacion y inactivacion de las proteinas G
GAP- GTPase activator protein = RGS (regulatory of g signalin) que disminui el tiempo de activacion GEF- guanine nucleotide exchange factor, q hace con q quede con GTP unido, aumentando el tiempo q la proteina esta activa.
GAP o RGS
GAP- GTPase activator protein = RGS- regulatory g signaling
Aproximadamente 80% de los receptores de membrana son...
GPCR
Gs y Gi
Gs- aumentan la concentracion de AMPc Gi- disminuen la concentracion de AMPc
Sinapsis eletrica + o - plasticidad funcional que la quim? y velocidad? y uni/bidireccionalismo?
La eletrica tiene - plasticidad funcional pero + velocidad y es bidireccional al contrario de la quimica. Pero en nuestro S.N hay muchas + sinapsis quimicas, sacrificase la velocidad y bidireccionalidad para tenerse + PLASTICIDAD FUNCIONAL, ya que esto es muchisiiiiiimo importante
Como se activa el RTK?
La llegada de un ligando hace con que se dimerize, despues hay transautoesterificacion y se queda activo.
De qe modo 1 ligando extracelular activa el dominio quinasa que se halla en el otro lado de la membrana?
La union del ligando resulta en la formacion de dimeros de receptores, habendo despues una transautofosforilacion.
De qe modo 1 ligando extracelular cambia la conformacion de una GPCR?
Lleva a alteraciones en la conformacion de sus helices alfa transmembrana.
Excepciones a los dimeros de RTK.
Los receptores de insulina, tetramero, 2 dominios alfa, q ligan a la insulina y dos beta con actividad tirosin quinasa.
Las proteinas G siempre aumentan la concentracion de AMPc en la celula
NO, solo las Gs
Todas las PKC se activan por diacil glicerol.
NOOO. hay unas 10, solo 4 se activan por DAG. Las q se activan por DAG se llaman convencionales, las que no, atipicas.
Solo existe un tipo de proteinas G
No, Gs, Gq, Gi y G12
arrestinas
Para desensibilizar proteinas G estas son fosforiladas con GRK, despues se une la BETA ARRESTINA para impedir q se una la proteina G. Durante muchos años se pensaba que las arrestinas servian solo para desensibilizar pero AHORA SE SABE QUE LA BETA ARRESTINA PUEDE ACTIVAR OTRAS CASCATAS DE SENALIZACION, INDEPENDENTES DE LA ACTIVACION DE LA PROTEINA G.
Las proteinas Ras tienen un dominio lipidico. Pq?
Para se anclaren a la membrana, q es onde actua la proteina, liberando señales a otras partes de la celula.
La comunicacion sinaptica hace parte de que grupo? Porque? Se estabelece entre quien?
Paracrina. Pq libera hacia el intersticio. 2 celulas nerviosas o 1 nerviosa y una fibra muscular.
onde estan los receptores de IP3
RE
cascata de señalizacion de las MAPs.
RTK. ligando. dimero. transautofosforilacion. activan proteinas adaptadoras, que se unen a los restos fosforilados de tirosina. esas proteinas sirven de anclaje para la Ras. La Ras es una GTPasa monomerica, fosforila la MAPkkk, cascada de MAPs. sale MAPk, q fosforila sus proteinas diana, resultando, por ej. en la regulacion genica.
nombres alternativos de las MAPkkk, MAPkk y MAPk.
Raf, Mak, Erk
Vias canonicas de activacion de proteinas G
Receptores acoplados a la proteina Gs, Gi, Gq o G12.
La superfamilia Ras esta formada por varias familias de GTPasas monomericas pero solamente las familias Ras y ____ transmiten senales a partir de receptores de la superficie celular.
Rho
Las proteinas senalizadoras que se unen a los residuos fosforilados de tirosina son ricas en dominios _____ y ayudan a acoplar los RTK activados a una importante proteina senalizadora, la proteina ____, que es una _________.
SH2 y SH3 Ras GTPasa monomerica
La fosforilacion de GPCR y la accion de beta arrestinas es una via no canonica de activacion de proteinas G.
Si
En la comunicacion paracrina, el mensajero actua sobre la celula emisora.
Si (y sobre las vicinas tambien)
Las uniones GAP son regulables
Si, abren y cierran conforme las necesidades de la celula.
En todos los casos, la union de la proteina señal al dominio de union del ligando en el exterior de la celula permite que el dominio tirosin quinasa intercelular fosforile determinadas cadenas de tirosina, tanto de la propria proteina receptora como de otras proteinas intracelulares, que se unen a las tirosinas fosforiladas de los receptores.
V
Erk-MAP quinasa entra en el nucleo onde fosforila uno o + componentes de un complejo regulador de la expresion genica.
V
La via de señalizacion Ras-MAP quinasa trasmite señales desde la superficie celular hacia el nucleo, onde regulan la expresion génica.
V
Las proteinas neuroxina y neuroligina permiten una comunicacion entre neuronas sin neurotransmisores.
V
Para la mayoria de las celulas incluso la decision de continuar viviendo depende de una combinacion especifica de señales. Se dejan de recibir señales sufren apoptosis.
V,
En los RTK. Onde se unen las proteinas intracelulares?
a los residuos de tirosina fosforilados
Como PARO la liberacion de Ca2+ hacia el citosol iniciada por el IP3?
a) se desfosforila el IP3 a IP2 b) se fosforila el IP3 a IP4 c) el calcio del citosol es bombeado hacia el exterior de la celula.
El DAG se puede degradar a
acido araquidonico usado en la sintesis de eicosanoides y derivados.
Funcion del DAG
activa la PKC convencionales, los atipicos no... El aumento de la concentracion de ca2+ intraelular hace con que la PKC migre del citosol hacia la cara citoplasmatica de la m. Ai, el DAG, la conc. de calcio y el fosfolipido negativo, fosfatidilserina activan la PKC. q podera fosforilar sus proteinas diana.
estado activo y inactivo de Ras?
activo- unido a GTP, inactivo - unido a GDP
Los mensajeros q son hormonas son sintetizados de forma inactiva, como prohormona. pq?
asi a partir de 1 prohormona podemos sintetizar muchas hormonas diferentes
El dominio tirosin qinasa esta en el citosol o espacio extracelular?
citosol
En su estado inactivo la PKA esta en __ . en el estado activo _____.
citosol, las subunidades cataliticas transladan al nucleo.
Las GTPasas de la familia Rho se acoplan funcionalmente a receptores de la superficie celular con el ____. Q son las Rho?
citosqueleto -proteinas que junto con las Ras son las unicas familias de GTPasas monomericas que transmiten señales desde receptores de la superficie celular.
La hendidura sinaptica esta compuesta por una gran cantidad de proteinas. Cual el complejo de proteinas + importante?
complejo neuroxina/neuroligina neuroxina- m. pre-sinaptica neuroligina- m. pos-sinaptica las 2 "apiertan las manos" y permiten la comunicacion entre el elemento pre y pos sinaptico. funciones: 1) estabelecen un nexo funcional entre el elemento presinaptico y pos sinaptico. 2) permiten una comunicacion independiente de NEUROTRANSMISORES, mediada por contacto. OJO, la comunicacion sinaptica es inidireccional mientras la que es hecha por proteinas es bidireccional. La con neurotransmisores es la principal, la mediada por proteinas tiene 1 papel secundario.
comunicacion mediada por contacto celular vs continuidad celular
contacto celular- como las Ig, hay receptores en la sup. celular q la permiten unirse a otras. las celulas se movimentan. En la continuidad celular, por ej con conexones y panexinas las celulas estan yuxtapuestas.
PKC convencional y atipica.
convencional es activada por DAG, la atipica no. aprox. 4 de las 10 son convencionales.
vitamina D3, q tipo de mensajero?
derivado de esteroides
q tipo de mensajeros es sintetizado a medida q se vay necesitando?
derivados de esteroides o de eicosanoides
mensajeros: eicosanoides y derivados
derivan del acido araquidonico, formado a partir de 1 acido graso de un fosfolipido de la membrana. 20 C. Agrupados en prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
Q es un boton terminal?
dilatacion de la neurona pre-sinaptica
Cual la utilidad de la fosforilacion de residuos de tirosina en el dominio quinasa y fuera deste?
dominio quinasa-> aumenta la actividad quinasa fuera del dominio quinasa -> aumenta la afinidad para ciertas proteinas de señalizacion intracelulares
cuales los mensajeros con una actuacion + compleja?
eicosanoides y derivados
cuando el GPCR esta inactivo la proteina G encuentrase asociada a este, anclada a la cara intracelular de la membrana. Cuando se produce la union del ligando...
el GPCR modifica su conformacion, haciendo con que la proteina G modifique su conformacion, hacendo c q se quede unida a GTP y no GDP, quedando activas la subunidad alfa y lo complejo betagama.
Activacion de proteinas G
el ligando se une al GPCR. En su porcion citosolica esta unida la proteina G. Esta union cambia la conformacion del receptor q a su x cambia la conformacion de la proteina. La alteracion de conformacion de la proteina permite q cambie el GDP por GTP, activando tanto la subunidade alfa como el complejo beta/gama, ambos poden regular la actividad de proteinas diana en el citosol. El receptor permanece activo mientras el ligando se mantega unido, podendo catalizar la activacion de muchas proteinas G, q una x activadas se disocian del receptor.
Diferenza entre comunicacion paracrina y mediada por la matriz
en la paracrina la comunicacion es imediata. en la mediada por la matriz las substancias quedan alli implantadas y despues pasa la celula diana y entoces la subs. exerce su funcion. as x la celula emisora ya ni sequier ejiste.
En la ausencia de AMPc la PKA..
es un tetramero inactivo.
PIP2
fosfatidilinositol 5,4 bifosfato
GPCR
g protein cell receptor
GRK
g receptor kinase
Como toxinas bacterianas afectan Gi y Gs.
hacendo con que la proteina G quede siempre activa o siempre inactiva.
Proteinas que activan y inactivan las proteinas G
inactivan - GAP (GTPase activator protein) y RGS (regulatory G signaling) activan- GEF (guanine nucleotides exchange factor)
antagonista?
inhibidor, puede ser competitivo, dejando de actuar se aumentamos la concentracion del agonista o no competitivo, q no es afectado por mucho qe aumente la concentracion del agonista.
Que activa la Ras? y que proteina especificamente?
la cascata de señalizacion de las MAPs. MAPkkk o Raf
Las proteinas Gs activan __________.
la expresion genica.
Receptores asociados a proteinas Gq, describir.
la subunidad alfa activa la fosfolipasa Cbeta, que fosforila el fosfolipido de la membrana FOSFATIDILINOSITOL BIFOSFATO o PIP2, obtenendo DAG, diacilglicerol q es liposoluble quedando en la membrana y IP3, inositol triP, q es hidrosoluble, vay hacia el RE, abre los canales ionicos resultando en la liberacion de calcio que se une a la PKC (quinasa dependiente de calcio), que vay fosforilar sus subsatos.
Receptores asociados a proteians Gs. describir.
la subunidad alfa e une a la adenilatociclasa, forma AMPc. se une a las subunidades regulatorias de la PKA (quinasa dependiente de AMPc), liberando las 2 cataliticas. Las porciones cataliticas de la PKA migran hacia el nucleo y fosforila una serie de substratos regulando la expresion genica. (GPCR tiene 7 dominos TM. en su porcion citosolica esta la proteina G. se une el ligando, modifica la conformacion del GPCR, modifica la conformacion de la proteina, troca el GDP por GTP. quedan activas la subunidad alfa y complejo betagama.)
LISS
ligand induced selective signals
agonista?
ligando
diferenza entre antagonistas y agonistas inversos
los antagonistas dejan la actividad del receptor a nivel basal. los agonistas inversos la dejan abajo del nivel basal.
receptor down regulation
los receptores despues del ligando se unir, se quedan en endosomas. despues un lisosoma se funde, destruindolo. disminui la cantidad de receptores.
secuestro de receptores
los receptores despues del ligando se unir, se quedan en endosomas. despues volven a su sitio.
Vias no canonicas de activacion de proteinas G
menos directas 1) activacion de cascatas de senalizacion 2) dimerizacion/oligomerizacion- amplifican el senal, 2 receptores se heterodimerizan, si uno se activa es capaz de producir reacciones en el otro, funciones q el otro no realizaria se no existiera transactivacion/union 3) senales selectivas inducidas por ligandos (LISS). diferentes ligandos pueden activar cascatas de senalizacion diferentes 4) interacion con otras proteina, como RAMPS- receptor activity modifying proteins 5) fosforilacion, debido a GRK (g receptor kinases) y ARRESTINA beta.
inactivacion de 1 receptor
no confundir con la actividad de los antigonistas, porque la molecula aqui es intracelular y no extra.
los mensajeros derivados de esteroides se almacenan en vesiculas.
no! van sendo sintetizados a la medida q son precisos, la desventaja es que sera un proceso lento.
los mensajeros derivados de a.a circulan en el plasma siempre unidos a transportadores
no, la mayoria si pero algunos circulan libres. ahora los derivados de esteroides y eicosanoides siempre necesitan de proteinas transportadoras.
En proteinas el control de secrecion es indirecto
no. directo. se quedan acumulados en vesiculas.
El control de la secreccion de esteroides se da de forma directa? Justifica
no. se controla su secrecion parando su sintesis, ya que a la medida que son sintetizados se van liberando. no se acumulan en vesiculas.
secrecion rapida/duracion corta. peptidos o esteroides?
peptidos
4 tipos de mensajeros
peptidos y proteinas a.a y derivados esteroides y derivados eicosanoides y derivados
PKA. Nombre. Constituicion. Activada por quien? Como lo hace?
proteina quinasa dependiente de AMPc. 2 subunidades regulatorias y 2 cataliticas. AMPc q se une a las regulatorias dejando las cataliticas libres. estas dirijense al nucleo para activar la transcripcion de genes
PKC
quinasa dependiente de calcio. activa en la via de las proteinas Gq.
mensajeros derivados de a.a actuan de forma ___ los derivados de esteroides ____
rapida y poco doradora ; lenta de gran duracion.
RAMPs
receptor activity modifying protein
En el genoma humano existen unas 25 RGS encarregadas de...
regulatory g signaling, hacer con que la subunidad alfa haga su funcion GTPasa, quedandose unida a GDP, inactivandose.
familias de proteinas G
rodopsina (+ abundante) glutamato secretina adhesion frizzled/taste
Las proteinas son sintetizadas por exocitosis. cual es la ventaja?
se acumulan en vesiculas. puede haber la liberacionde una gran cantidad en un corto T de tiempo.
Comunicacion por Contacto Celular, No solo depende de proteinas cuya funcion es la comunicacion pero tambien proteinas estruturales, como las responsables por las uniones intimas/tight junctions
si
La concentracion de AMPc, con una señal extracelular puede incrementarse mas de 20x en cuestion de segundos
si
La sinapsis eletrica se estabelece cuando 2 neuronas comunican entre si a traves de uniones en hendidura
si
Las proteinas G permiten acoplar el GPCR a enzimas o canales ionicos
si
Las proteinas actuan unindose a receptores unidos a la m. plasmatica de la celula diana, se quedan fora de la celula, activan 2ºs mensajeros.
si
Los RTK se autofosforilan
si
Mientras esta unido a proteinas transportadoras un mensajero no esta activo.
si
Por norma, los mensajeros hidrosolubles salem por exocitosis mientras los liposolubles por difusion.
si
los mensajeros derivados de esteroides actuan uniendose a receptores intracelulares, q pueden estar en el nucleo o citoplasma. SIEMPRE interaccionan con el ADN.
si!!
Algunas proteinas G regulan la producion de AMPc
si, las Gs y Gi
Que significa tener menos plasticidad estrutural?
significa que sabendo lo que pasa en la neurona presinaptica sabemos lo que vay a pasar en la pos sinaptica, hay una relaciond directa. Haber plasticidad estrutural es muy importante, por eso nuestro SN sacrifica tener mayor velocidad de transmision y bidireccionalidad para tener + plasticidad estrutural.
modo de accion de los mensajeros derivados de a.a
son hidrofilicos, necesitan un receptor extracelular, q despues desencadena 1 segundo mensajero. para exrecion se acumulan en vesiculas y van sendo liberadas cuando se necesita, asi se puede incrementar mucho la concentracion en 1 corto periodo de tiempo. Tienen una respuesta rapida pero poco doradora.
El tiempo que la proteina G permanece activa depende de
su actividad GTPasa, cuanto + menos tempo permanecera activa. La enzima GAP (GTPase activator protein) aumenta esto, levando a la inactivacion de las proteinas G. mientras que la GEF (guanine nucleotides exchange factor) hace con que la proteina G tenga GTP unido.
agonista inverso
tiene la funcion opuesta al agonista. pone los niveles abajo del basal mientras que los antagonistas lo ponen con actividad basal. disminuen la actividad del receptor
mensajeros derivados de a.a:
tirosina- hormona tiroidea (excepcion) y catecolaminas histidina- histamina triptofano- melatonina y melanina arginina- oxido nitrico
h. tiroidea. derivada de q a.a? receptor onde? vesiculas? lipo o hidrosoluble? secrecion lenta o rapida? dracion corta o larga? hacer lo mismo para insulina, cortisol y adrenalina
tirosina. nucleo. no. lipo. lenta. larga. (excepcion de los derivados de a.a) membrana. si. hidro. rapida. larga. nucleo o citosol. no. lipo. lenta. larga tirosina, membrana, si, hidro, rapida, corta
La fosforilacion de forma cruzada sobre varias tirosinas se llama ______
transautoesterificacion
La comunicacion entre 2 neuronas con neutransmisores es uni/bidireccional. Mediada por neuroxina y neurogilina es uni/biderecional.
uni y bi.
De que depende la comunicacion yuxtacrina/mediada por continuidad celular?
uniones GAP/hendidura. (o panexinas)
A la diferencia de lo que ocurre con sis. de senalizacion + directos usados por los receptores intracelulares, cascatas de transmision permiten una gran oportunidad de amplificar las respuestas a senales extracelulares
vias no canonicas
