F. Syntesmetoder

Ge exempel på vanliga funktionella grupper i grundstrukturer.

Alkoholer, fenoler, aminer, aromatiska/heteroaromatiska ringar, karboxylsyror, alkener och ketoner.

Asymmetrisk syntes

Asymmetrisk syntes involverar selektiv syntes av en enantiomer av en kiral förening över den andra. För att uppnå en asymmetrisk syntes måste asymmetri vara närvarande i reaktionen, antingen genom att använda kirala utgångsmaterial eller kirala reagens.

Enantiomerer

De två spegelbilderna av en kiral molekyl. De har identiska kemiska och fysikaliska egenskaper med två undantag. Varje enantiomer interagerar på olika sätt med andra kirala molekyler.

active conformation

Den aktiva konformationen är formen som antas av ett läkemedel när det binder till sitt målbindningsställe.

Syntes i lösning

Den traditionella och vanligaste syntesmetoden. Syntesen sker i ett utvalt lösningsmedel och mellanstegsprodukterna renas upp och överskott av reagens tas bort mellan de olika syntesstegen.

Beskriv kortfattat olika metoder för att erhålla kirala substanser; t ex enantiomerer i ren form?

Det finns två olika sätt att för att erhålla en enkel enantiomer: 1. Syntetisera en racematblandning av läkemedlet genom traditionella metoder och sedan separera enantiomererna. 2. Eller så kan man använda reagens som producerar en enantiomer före den andra - assymmetrisk syntes. Då har man ett startmaterial eller reagens som innehåller ett kiral centrum som "guidar" reaktionen så att bara den ena formen tex R-formen bildas, istället för R och S (racemat).

Vad är en funktionell grupp?

En atom eller grupp av atomer och deras bindningar som ger molekylen de ingår i specifika kemiska och fysikaliska egenskaper.

Racemat

En mix 50:50 av två enantiomerer

Kiralitet

En molekyls asymmetri. För att vara kiral måste en molekyl inte ha mer än en symmetriaxel. Asymmetriska centra är kolatomer med fyra olika substituenter. Enantiomererna av ett kiralt läkemedel kan interagera på olika sätt med kirala mål såsom proteiner.

Asymmetriskt centra

Ett kol som har 4 olika substituenter

Eutomer/distomer

Eutomer är den aktiva enantiomeren av ett kiralt läkemedel medan distomer är den mindre aktiva.

Varför är det viktigt att ha enantiomerer i åtanke?

Fel enantiomer kanske inte kan interagera med det avsedda målet, men det kan interagera med ett helt annat mål vilket leder till oönskade eller toxiska biverkningar. Det är därför bättre att använda den enda enantiomeren om det alls är möjligt

Vad är fördelen med att använda akirala substanser eller racemat i läkemedelsutveckling?

Framställningen av läkemedlet underlättas avsevärt. Man vill ha enantiomeren som binder bäst och har bäst selektivitet, men om mna ska gå igenom reaktionerna som krävs för att rena blandningen och bara ha ena sorten så tar det längre tid och är mycket krångligare - dyrare och inte lika mkt läkemedel som hinner tillverkas. Då är det smidigare med en racemat blandning som man ej sorterar.

Resolution

separerar enantiomerer från varandra genom att låta blandningen av R och S-formen binda till en annan molekyl som också är kiral. Då bildas diastereomerer som har olika fysikaliska egenskaper som sedan kan separeras.

Konstitutionella isomerer

dessa har identisk molekylformel, men atomerna är länkade till varandra med olika bindningar

När bör man inte använda sig av full syntes?

fullständiga synteser är ofta opraktiska för komplexa strukturer från ex. naturliga källor och strukturer som kan innehålla flera funktionella grupper och komplexa ringsystem. Därför kan den fullständiga syntesen av en komplex naturprodukt visa sig vara för tidskrävande, för kostsam eller låg avkastning för att vara praktisk.

Konfigurationella isomerer

har samma atomer och bindningar. Men formen och molekylerna är olika och kan unte omvandlas utan att bryta bindningar. (tänk cis o trans alkener=

Lösningssyntes med immobiliserade reagens

reagenset hängs upp på plastkulor, vilket gör det möjligt att filtrera bort överblivet reagens, vilket underlättar reningssteget

Vad är biosyntes?

Ibland kan man låta organismen själv göra allt jobb med att framställa analoger. En analog av en biosyntetisk intermediär kan omvandlas genom biosyntesvägen till en analog av huvudföreningen. Alternativt kan förutsättningarna för tillväxten ändras för att producera analoger.

Vad menas med full syntes?

Innebär att man syntetiserar grundstrukturen och dess analoger från enkla utgångsmaterial. Syntesen bör ha få steg. Det borde också tillåta användningen av en mängd olika reaktanter så att så många olika analoger som möjligt kan syntetiseras.

Vad är semi-syntetisk syntes?

Involverar syntes av grundstruktur och/eller analoger från en naturligt förekommande förening. Kan göras genom: 1. Att splitta en grupp från grundstrukturen och tillsätta andra grupper. 2. Man kan samla och isolera en biosyntetisk föregångare till GS från den naturliga källan.

Kombinarorisk syntes F3

Kombinatorisk syntes involverar småskalig syntes av ett stort antal nya strukturer med hjälp av automatiserade fastfassyntes

Konformationella isomerer

Konformationella isomerer är olika former av samma förening, interkonverterbara genom enkelbindningsrotation.

Lösningssyntes med immobiliserade reningsmolekyler

Man tillsätter molekyler som binder upp överskott av reagens. dessa molekyler sitter på plastkulor, vilket gör det möjligt att filtrera bort dem och det överblivna reagenset, vilket underlättar reningssteget.

Kombinatorisk syntes (parallell)

Man utför samma reaktionssekvens i en serie av reaktionsbrunnar men använder olika reaktanter och reagens för varje brunn. Pärlorna i varje brunn har samma struktur men brunnarna innehåller olika strukturer beroende på de reagens och reaktanter man tillsatt. Varje brunn innehåller således en unik produkt. Detta ger snabb syntes av ett stort antal analoger.

Varför blir det allt vanligare med syntetiska LMsubstanser som är kirala?

Människokroppen är kiral och kirala läkemedel leder till ökad selektivitet --->färre bieffekter, lägre doser

Nackdel med biosyntes.

Nackdelen med att använda en organism för att utföra biosyntesen av analoger är att utbudet av analoger är kraftigt begränsat av vilka substrat de biosyntetiska enzymerna kommer att acceptera.

Structure-activity relationship (SAR)

När en grundstruktur upptäckts syntetiserar man så många analoger man kan för att: 1. Studera aktiviteten hos analogerna och identifiering av funktionella grupper som är viktiga för bindning av mål och för aktiviteten. Hittar relationerna mellan strukturen och den biologiska aktiviteten. 2. Analogerna kan visa mer aktivitet eller minska biverkningar om man jämför.

Optiska isomerer

Optiska isomerer är konfigurationsisomerer som kan existera som två icke överlagrade spegelbilder.

Varför modifierar man grundstrukturen?

Reaktioner kan utföras på funktionella grupper i grundstrukturen. De resulterande analogerna är användbara för att identifiera vilka funktionella grupper som är viktiga för bindning och aktivitet.

Fastfassyntes

Utförs genom att använda en plastkula som är trög för reaktionen. På kulan finns en funktionell grupp (en linker) som gör att molekylen kan binda kovalent till kulan. Fastfassyntes görs genom att länka den första molekylen i syntesen till den fasta fasen och sedan utför man resten av syntesen på kulan. Länken som håller strukturen till pärlan måste vara stabil genom alla reaktionssteg. Till slut så måste produkten frisläppas från kulan genom reaktioner som inte bryter ned produkten. Med denna syntes får man ökad avkastning och överskottet av reagens kan enkelt tvättas bort från kulorna.