5. Généralités - Agents antimicrobiens
Mécanismes d'ATBR - Comment la bactérie combat l'ATB
Perte d'affinité de la cible pour l'antibiotique Protection de la cible Production accrue de la cible Acquisition et production d'une nouvelle cible avec moins d'affinité Production d'enzymes inactivant l'antibiotique Pompe à efflux ** Pour un même antimicrobien, il existe plus d'un mécanisme de résistance, et un même isolat peut en posséder plus d'un... Aussi...perte de perméabilité des enveloppes cellulaires
Résistance transférable (exogène ou horizontal via TGH) - transposons
Petites entités génétiques mobiles (gènes sauteurs) capables de capter des gènes de résistance et s'intègrent à des plasmides ou au chromosome CHROMOSOME: Mutations et nouvelles propriétés cellulaires PLASMIDES: Augmentation du nombre de propriétés transportés sur 1 mm plasmide en récupérant gènes du ch, d'autres plasmides ou d'intégrons En s'attachant à des gènes responsables de la résistance, ils assurent: -Meilleure stabilité de la résistance lorsque s'intègre au Ch -Émergence plus rapide de la résistance (lie ensemble plusieurs gènes de résistance -Plus grande dispersion de ces gènes par échanges de matériel plus faciles entre espèces (favorisé par pression sélective exercée par utilisation excessive des ATB)
Facteurs qui influencent l'action des ATB
Phase de croissance des bactéries Milieu ambiant Concentration de l'ATB Nombre de cellules
ATB qui endommagent la membrane (1)
Polymyxines Polyène
ATB de catégorie 2
Pour traiter plusieurs types d'infections (infections graves incluses) et pour lesquels des médicaments de remplacement sont généralement disponibles Les bactéries résistantes aux médicaments de cette catégorie sont en général sensibles aux médicaments de la catégorie I, qui peuvent être utilisés comme médicaments de remplacement Exemples (9) - Aminoglycosides (sauf agents topiques) - Céphalosporines - première et deuxième générations (et céphamycines) - Acide fusidique - Lincosamides - Macrolides - Pénicillines - Quinolones (sauf fluoroquinolones) - Streptogramines - Triméthoprime/sulfaméthoxazole
ATB naturels et 5 exemples
Produites par micro-organismes (fongus et bactéries) Pour inhiber croissance ou tuer bactéries Pénicilline G et V Streptomycine Chloramphénicole Tétracyclines Macrolides
ATBR naturelles - Mycoplasmes (1)
Pénicilline
ATB à spectre étroit (2)
Pénicilline G: Bactéries à Gram+ Polymyxine B: Bactéries à Gram -
Combinaison d'ATB - Synergie: exemple et 3 mécanismes
Pénicillines-aminoglycosides Inhibition séquentielle voie métabolique commune Triméthoprime-sulfaméthoxazole Inhibition ou diminution production β-lactamases Ac. clavulanique + bêta-lactamines Ticarcilline + ac. clavulanique Pipéracilline + tazobactam Augmentation perméabilité de la paroi cellulaire Bêta-lactamines-aminoglycosides Bêta-lactamines-fluoroquinolones
Résistance croisée
Résistance à un antibiotique est associé à un autre antibiotique et souvent due à un seul mécanisme biochimique - À l'intérieur d'une même famille et pour tous les membres tétracyclines (Ø minocycline), sulfas, fluoroquinolones - À l'intérieur d'une même famille mais limité à certains membres aminoglycosides
Familles d'ATB
Selon structure chimique Une vingtaine de familles, près de 200 ATB et plus de 1000 produits Mécanisme d'action commun Spectre d'action semblable R croisée Effets secondaires rapprochés Toutefois, pharmacocinétique peut varier au sein d'une même famille (e.g. tétracycline et chlortétracycline-faible élimination rénale)
7 types de classification des ATB
Spectre: Étroit, Moyen, Large Type d'action: B-statique, B-cide Points d'attaque (cibles) Structure chimique (famille) Dose-dépendant ou temps-dépendant Combinaison efficace (synergie bactéricide) Importance en médecine humaine (Santé canada) (nouveau concept)
Antibiotique - Définition
Substances produites par des organismes vivants qui, à faibles concentrations, sont capables d'inhiber la croissance d'autres organismes (certaines substances synthétiques utilisées comme médicament anti-infectieux (e.g. sulfamides) sont souvent inclus dans cette définition)
ATB qui inhibent métabolisme intermédiaire de l'acide nucléique (2)
Sulfamides Triméthoprime
ATB synthétique et 3 exemples
Synthétisés en lab Sulfamides, nitrofuranes et quinolones
ATBR naturelle - Pseudomonas aeruginosa (12)
TMS C1G, C2G et parfois C3G (céphalosporines) Aminopénicillines Amoxicilline-acide clavulanique Ampicilline-sulbactam Tétracyclines, macrolides Rifampicine Chloramphénicol Quinolones 1 ère G Kanamycine Glycopeptides Acide fusidique
ATB de catégorie 3
Traitement de bactérioses pour lesquelles des médicaments de remplacement sont généralement disponibles Les infections causées par des bactéries résistantes à ces médicaments peuvent, en général, être traitées à l'aide d'antimicrobiens de catégorie I ou II EXEMPLES (7) - Aminoglycosides (agents topiques) - Bacitracines - Nitrofuranes - Phénicols - Sulfamides - Tétracyclines - Triméthoprime (ne pas utiliser seul)
Résistance transférable (exogène ou horizontal via TGH) - intégrons
Très petits systèmes génétiques permettant d'attacher un à la suite de l'autre, des gènes de résistance, sous forme de cassette, s'intègrent aux chromosomes, aux plasmides et aux transposons Favorise le développement de la multirésistance Intégrons = naturels, composés de 2 régions conservés et 1 région variable qui contient cassettes de gènes pour l'ATBR Peuvent se trouver dans ADN du ch, mais plus souvent dans plasmides ou transposons (ils sont mobiles) Permet à bactérie d'acquérir rapidement plusieurs gènes de résistance pour plusieurs ATB Cassettes incluent 1 seul gène + un site de recombinaison Une des régions conservées = gène intégrase (responsable du site d'insertion spécifique de la cassette) Expression de la cassette sous le contrôle de deux promoteurs
ATB à spectre large (3)
Tétracycline, Phénicoles, Fluoroquinolones Bactéries G+ et G- aérobies Anaérobies strictes (sauf fluoroquinolones) Mycoplasmes, Rickettsies et Chlamydies
ATB b-statistique (5)
Tétracyclines (oxytétracycline) Phénicoles (florfénicol) Macrolides (Erythromycine, spiramycine) Lincosamides (lincomycine) Sulfamides (Sulfathiazole)
ATBR acquise
Une bactérie, au départ considérée sensible à un antibiotique, est devenue résistante à un certain moment dans le temps... Origine: - Mutation de gènes: modification de la séquence de l'ADN = résistance endogène ou chromosomique - Acquisition de gènes de résistance exogène via le TGH (transfert de gènes horizontal) = résistance exogène ou plasmidique - Mutation des gènes nouvellement acquis: Résistance exogène (TGH) puis endogène via mutation
Antibiorésistance - Définition clinique
Une souche bactérienne qui survit à un traitement antimicrobien (échec thérapeutique)
ATB qui inhibent synthèse protéique par interférence aux ribosomes (7)
aminoglycosides lincosamides macrolides streptogramines pleuromutilines tétracyclines phénicoles
ATB qui inhibent la synthèse de la paroi bactérienne (3)
bêta-lactamines bacitracine Novobiocine
ATBR naturelle - Bacilles G- de types entérobactéries (9)
pénicilline G oxacilline macrolides kétolides lincosamides streptogramines acide fusidique glycopeptides oxazolidinones
ATB qui inhibent fonctions de l'acide nucléique (3)
quinolones rifamycines nitrofuranes Nitroimidazole Flucytosine
Classification des ATB selon leur combinaisons - 4 raisons justifiant utilisation d'une combo
ÉLARGIR LE SPECTRE Infections mixtes Infections abdomino-pelviennes avec bactéries aérobies et anaérobes Lors de traitement empirique (à l'aveugle) chez certains patients, en attendant les résultats de cultures Patients neutropéniques ou chez qui la nature de l'infection n'est pas claire, et/ou chez qui le pronostic vital est en jeu PRÉVENIR L'ÉMERGENCE DE RÉSISTANCES Rifampicine jamais seule, toujours en combinaison TMS (trimétropine + sulfa) OBTENIR UN EFFET SYNERGIQUE: BACTÉRICIDIE PLUS RAPIDE OU PLUS IMPORTANTE Combinaison aminoglycoside + β-lactamine Combinaison β-lactamine + ciprofloxacine (ou rifampicine, fosfomycine) DIMINUER DOSES UTILISÉES (DONC TOXICITÉ) Pas prouvé Aminoglycosides
Classification des ATB selon le spectre
Étroit Moyen Large (peuvent faire des résistances!) **vérifier avec page 85
ATB b-cides (5)
β-lactamines (pénicillines, céphalosporines et céfamycines) Aminoglycosides (streptomycine, néomycine, kanamycine, gentamicine) Fluoroquinolones (enrofloxacine) Polymyxines (Polymyxine B et colistine) Bacitracine
Classification selon le type d'action
Bactériostatique (arrêt de la croissance) De hautes concentrations de la plupart des agents bactériostatiques peuvent également avoir un effet bactéricide Bactéricide (tuent les bactéries) En général, en diminuant leur dose, ces antibiotiques peuvent avoir un effet bactériostatique Infection sévère ou animal immunosupprimé: B-cide On ne combine PAS les deux types
Classification des ATB selon famille (structure chimique) -
Bêta-lactamines Fluoroquinolones Macrolides Lincosamides Phénicoles Aminoglycosides Sulfamides Triméthoprime Moins importants: Pleuromutilin Rifampin Polymyxines Glycopeptides Nitroimidazoles Ionophores Autres agents: Nitrofurans, Ac. fusidique, Novobiocine, Virginiamycine, etc.
Types d'arguments pour choix d'ATB
CLINIQUE: animal et type d'infection (homologations, voie d'administration) PHARMACOLOGIQUE, TOXICOLOGIQUE: Diffusion, toxicité relative pour un tissu, voies d'absorption et d'excrétion, les facteurs qui interfèrent avec son activité (e. g. pH), l'usage concomitant d'autres médicaments ÉPIDÉMIOLOGIQUE: Données médecine factuelle et expérience BACTÉRIOLOGIQUE: Agent infectieux et sa résistance aux antibiotiques - prévention de l'émergence des résistances (nouveau concept) - l'importance de la molécule en médecine humaine (nouveau concept)
ATBR naturelle- Coques et bacilles G+ (4)
COQUES Aztréonam Ac. nalidixique Colistine BACILLES Aztréonam Ac. nalidixique Colistine Polymyxine B
ATBR naturelle - Proteus mirabilis (4)
Colistine Polymyxine B Tétracyclines Nitrofuranes
Usages généraux des ATB
Combattre infections Préserver certaines substances biologiques Favoriser la croissance de certains animaux (porcs et volaille) *Moitié des ATB produits aux USA = pour les animaux Médecine vétérinaire: ATB occupent une place très importante, utilisés aussi souvent sinon plus que tous les autres agents thérapeutiques mis ensemble!
ATBrésistance naturelle ou intrinsèque
Connue dès la découverte de l'ATB (spectre d'action) Caractéristique d'un groupe bactérien et parfois d'une espèce bactérienne
Résistance transférable (exogène ou horizontal via TGH) plasmidique
Contrôlée par éléments génétiques extra-chromosomiques Facteurs R = plasmides avec gènes de résistance G- et staph surtout Rapide, résistance complète d'un coup Transfert par conjugaison, transduction ou transformation (voir figure diapo 34) d'une ATBR à un ou plusieurs ATB (pas tjrs de la mm famille) Exceptions: Peptolides (polymyxines), rifamycines, nitrofuranes
Pompe à efflux
Contrôlées par Ch ou plasmide, et peuvernt conférer résistance multiple (différentes familles d'ATB, désinfectants, métaux lourds) EXEMPLES Interfèrent avec transport actif des tétracyclines en augmentant son efflux hors de la bactérie par échange avec un proton (gènes tet) Gène flo qui code pour une pompe à efflux pour les phénicoles Gène bcr qui code pour une pompe à efflux pour la bacitracine
ATB semi-synthétiques et 1 exemple
Dérivés des ATB naturels (modification de leur structure en lab) Cloxacilline
Acquisition et production d'une nouvelle cible avec moins d'affinité
EXEMPLES Gène mecA codant pour une PBP2a ayant une affinité réduite pour les bêta-lactamines Gènes sull et sull codant pour une DHPS de basse affinité pour les sulfamides Gènes dhfr codant pour une DHFR de basse affinité pour les triméthoprimes
Perte d'affinité de la cible pour l'ATB
EXEMPLES Mutations de la cible, ADN gyrase ou topoisomérase, avec absence d'affinité pour les fluoroquinolones gène ermB (erythromycine ribosomal methylases) codant pour une méthylase qui modifie le site de fixation des ribosomes, donc perte d'affinité pour le MLSb (macrolides, lincosamides et streptogramines B)
Protection de la cible
EXEMPLES Protéines qui protègent l'ADN des fluoroquinolones, gène qnr, la cible n'est pas atteinte par l'antibiotique Protéines qui protègent les ribosomes des tétracyclines (gènes tetM et tetO)
Production accrue de la cible
EXEMPLES Résistance accrue aux bêta-lactamines suite à une augmentation de PBPs Résistance accrue aux triméthoprimes suite à une augmentation de DHFR
Facteurs qui influencent l'action des ATB - Concentration de l'ATB
Effet bactériostatique ou bactéricide selon la dose pour l'enrofloxacin (fluoroquinolone) entre autres Usages d'ATB à doses sub-inhibitrices accroit développement d'ATBR
ATB de catégorie 1
Essentiels dans le traitement de bactérioses graves Très peu ou pas d'antimicrobiens de remplacement permettant un traitement efficace en cas d'émergence d'une résistance à ces agents Exemples (5): - Céphalosporines - de troisième et quatrième générations - Fluoroquinolones - Nitroimidazoles (métronidazole) - Pénicillines résistantes aux β-lactamases (amoxicilline + ac. clavulanique, associations) - Polymyxines
Facteurs qui influencent l'action des ATB - Phase de croissance des bactéries
Exponentielle vs Stationnaire Certains ATB agissent bien sur cellules en divison (pénicilline)
Facteurs qui influencent l'action des ATB - Nombre de cellules microbiennes
Il augmente la qté d'inhibiteurs que certaines bactéries peuvent produire (pénicillinase, b-lactamases) Augmente possibilité de retrouver cellules bactériennes résistantes
Classification des ATB selon les cibles (5)
Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne Dommage à la membrane cellulaire Inhibition des fonctions de l'acide nucléique Inhibition du métabolisme intermédiaire de l'acide nucléique (voie métabolique synthèse d'acide folique) Inhibition de la synthèse protéique par interférence au niveau des ribosomes
Antibiorésistance - Phénomènes complexes et 2 types
Large variété • d'antibiotiques ou d'agent antimicrobiens • d'espèces bactériennes • de gènes de résistance • de mécanismes de résistance
Antibiorésistance - Définition microbiologique
Menace notre capacité à traiter les infections bactériennes Une souche bactérienne qui croît en présence d'une concentration élevée d'un antibiotique
Résistance chromosomique
Mutations = modification de la cible (fonction ou structure) d'un antibiotique (souvent dirigée vers une seule famille) Acquisition d'une résistance complète = lent (nécessite série de mutations) **quelques ATB = résistance complète après 1 mutation = rapide et cliniquement significatif (favorisé par taux tissulaires sub-inhibiteurs et utilisation prolongée d'un ATB) Surtout avec streptomycine, sulfamides, fluoroquinolones et érythromycine
Choix de l'ATB dépend de (général):
Nature de l'agent infectieux Sa toxicité relative pour un tissu Ses voies d'absorption/excrétion Facteurs qui interfèrent avec son activité (ex. PH) Usage concommitant d'autres médicaments
ATBR naturelle - Enterococcus spp (5)
Oxacilline CÉPHALOSPORINES Aminoglycosides (bas niveau) Fosfomycine (bas niveau) Sulfamides. E. faecalis : on ajoute lincosamides (clindamycine) et streptogramines A
Facteurs qui influencent l'action des ATB - Milieu ambiant
PH Streptomycine plus active à 8, pénicilline G détruite en pH acide Facteurs nutritifs Peut permettre à la cellule de compenser pour l'effet de l'ATB sur une voie métabolique PABA dans un milieu diminue efficacité des sulfamides Pouvoir de diffusion Difficile d'atteindre concentration thérapeutique dans abcès
ATB de catégorie 4
Pas utilisés en médecine humaine Ionophores
Classification des ATB temps vs dose - Dose-dépendant
Peak serum (AUC)/CMI (quotient inhibiteur): efficacité clinique maximal avec une concentration 'peak' sérum de 4-8 fois la CMI: Améliorer efficacité: la dose double ou triple mais la fréquence reste la même Aminoglycosides et fluoroquinolones
Classification des ATB temps vs dose - Temps-dépendant
% de temps en haut de la CMI (concentration minimale inhibitrice) (Sensible:2, 4, 8, Intermédiaire: 16 Résistant: 32 ug/ml) Améliorer efficacité: donner la dose plus souvent bêta-lactamines, clindamycine, macrolides
Usages des ATB chez les animaux
- Améliorer la croissance et favoriser le gain de poids (promoteur de croissance) Dose faible, administration à long terme à des groupes, pas de maladie présente, application intensive et non-thérapeutique Interdit depuis fin 2017 - Prévention (Prophylaxie) Dose sous-thérapeutique, administration courte ou longue à des groupes, pas de maladie présente mais animaux vulnérables (transport, mise en lot ou sevrage) - Traitement (Thérapie) Dose forte, administration de courte durée, individus ou groupes, maladie présente - Mélange de 2 et 3 (Méthaphylaxie) EX. Inidividus malades dans un troupeau et impossible des les isoler des sains; on traite le groupe
Combinaison d'ATB - Antagonisme: 3 mécanismes
1) Combinaison bactériostatique/bactéricide: Tétracyclines ou phénicoles + bêta-lactamine Tétracycline ou phénicole + gentamicine Combinaison d'inhibiteurs agissant sur les mêmes sous-unités ribosomiques: Érythromycine avec clindamycine (in vitro du moins) Combinaisons de β-lactamines dont un des agents déréprime (augmente) la production de β-lactamases Cefoxitine ou céfamandole + un autre bêta-lactamine
Classification des ATB selon importance en médecine humaine
1- Très haute importance Option préférée de traitement d'infections graves* chez les humains Absence ou rareté de médicaments de remplacement 2- Haute importance Option préférée de traitement d'infections graves* chez les humains 3- Importance moyenne Absence ou rareté de médicaments de remplacement (oui et non) 4- Faible importance *Les infections gaves = morbidité significative exigeant des soins d'urgence incluant une hospitalisation et (ou) la mortalité, si elles ne sont pas traitées.
Trois types d'effet sont possibles lorsque l'on combine deux antibiotiques pour traiter:
ADDITIF L'effet total est égal à la somme des effets des 2 antibiotiques utilisés séparément Ex. Ajout de metronidazole pour aller chercher les anaérobes SYNERGIQUE L'effet total est supérieur à la somme des effets des 2 antibiotiques utilisés séparément ANTAGONISTE L'effet total est inférieur à la somme des effets des 2 antibiotiques utilisés séparément Ex. Se lie à la mm sous-unité du ribosome = compétition Il existe des combinaisons dont le mécanisme de synergie n'est pas connu: - Clindamycine avec gentamicine vis-à vis certaines entérobactéries - Polymyxines avec sulfamides ou triméthoprime vis-à vis Proteus ou Serratia - Métronidazole avec clindamycine vis-à vis Bacteroides fragilis
Production d'enzymes inactivant l'ATB
ATB dégradés/modifiés ne fixent plus leurs cibles EXEMPLES bêta-lactamases hydrolysent l'anneau bêta-lactame 'aminoglycosides modifying enzymes' : ces enzymes ne détruisent pas les aminoglycosides mais modifient leur structure chimique et ceci bloque leur habileté à se lier au ribosome Aminoglycoside acétyltransférase mutés modifient les fluoroquinolones et les aminoglycosides
Résistance multiple
ATBR d'une souche pour plusieurs ATB d'au moins 3 familles différentes Plusieurs mécanismes de résistance (vs 1 pour la résistance croisée) Co-existence de gènes ou de mutations dans la même souche conférant une résistance à différentes familles Plusieurs familles (plusieurs mécanismes) Ex. Salmonella DT104 (Amp-Ch-St-Su-Te) EXEMPLES: Enterococcus, P. Aeruginosa, Staph aureus/pseudintermedius/hyicus résistants à la méthicilline (voir ppt 37 pour ATB) CONSÉQUENCES Sélection empirique d'un antibiotique difficile... Culture et antibiogramme nécessaires... Transmission possible (animal-humain et humain-animal) plus inquiétante...
ATB à spectre moyen (3)
Aminopénicilline: Bactéries à Gram+ (action limitée sur les Gram-) Céphalosporines: Bactéries aérobie (G+ et G-) et bactéries anaérobie (G+; variable avec G-) variable selon la génération Macrolide: Bactéries à Gram+, mycoplasme et qques Gram-
ATBR naturelle - Citrobacter freundii, enterobacter cloaca (5)
Aminopénicillines (amoxicilline, ampicilline) Amoxicilline-clavulanate C1G Céfoxitine Céfotétan (céphamycines)
ATBR naturelle - Klebsiella spp (3)
Aminopénicillines (amoxicilline, ampicilline) Carboxypénicillines (ticarcilline) Uréidopénicillines (pipéracilline)
Utilisation des ATB chez les animaux peut entraîner:
Apparition de résistance aux antibiotiques chez des microorganismes pathogènes puis difficultés de traitement... ces résistances pourraient se transférer à des souches pouvant causer des infections chez les humains... **TGH: transfert de gène horizontal Des résidus médicamenteux dans les viandes, le lait ou autres produits alimentaires pouvant être nocifs pour l'humain qui les consomme...