7. Insuficiencia hepática

paracetamol produce hepatotoxicidad

a dosis bajas en alcoholicos

cómo recibe el hígado los F F que se administran por vía

a través de sangre portal flujo sistémico -> arteria hepática VO y se absorben en el intestino adm por otras vías tb

principal factor afectado en las hepatopatías crónicas

aclaramiento hepático

la afectación de procesos metabólicos y los cambios en la hemodinámica hepática influye en

aclaramiento hepático de los F

al aumentar la gravedad de la enf hepática, están disminuidos las

actividades enzimáticas y el contenido de proteínas -> reduciendo metabolismo del f original y tb metabolitos activos -> aumentaría aún más sus efectos

capilarización sinusoidal

aumenta la biodisponibilidad oral de los f con alta tasa de extracción por disminución de su primer paso hepático y, cuando afecta al aporte de oxígeno, reduce la eliminación de los f con metabolismo oxidativo

derivación porto-sistémica

aumenta la biodisponibilidad oral de los f. con alta tasa de extracción

alcohol

aumenta potencial hepatotóxico de F como - metotrexato - isoniazida - halotano - paracetamol mecanismo complejo: inducción CYP2E1 disminución de glutation intracelular malnutricióon que acompaña al alcoholismo

hipoalbuminemia, hiperbr, disminución de alfa1 GP ácida

aumentan la fracción libre de f (disminuye unión a pp) con un aumento de volumen de distribución

edad

aumento de edad -> mayor riesgo de lesión por - isoniazida - amoxi/clavu - nitrofurantoína

riesgo de sangrado por

aumento de la S a los anticoagulantes orales debido a disminución de la síntesis de factores de la coagulación y/o alteración de la absorción de la vitamina K

riesgo de encefalopatía por

aumento de la sensibilidad del SNC a diversos fármacos: - opioides, BZD, antidepresivos - IMAO

edema, ascitis

aumento de volumen de distribución de f hidrosolubles

el efecto del primer paso hepático determina

biodisponibilidad de los F administrados por vía oral

f con alta fracción de extracción, su aclaramiento se ve más afectado por

cambios en el flujo hepático siendo poco sensibles a acambios en la act enzimática y fracción del f unida a proteínas

Cl int representa la

capacidad del hígado para eliminar el f libre d ela sangre cuando no hay limitaciones de flujo

eliminación renal

cirrosis produce alt de la funicón renal -> retención de sodio y agua y reducen el aclaramiento renal junto con disminución del metabolismo hepático -> reduce el aclaramiento total del F y puede originar efectos excesivos

evaluación función hepática en cirrosis o enf hepática crónica

clasificación de Child-Pugh - grado A: primera dosis normal - grado B: reducir dosis 10-40% - grado C: reducir primera dosis 50%

f con importante primer paso hepático

clorpromazina amitriptilina morfina

la biopsia está indicada en

cuadros de toxicidad poco probable y exclusión de causas alternativas el f de sospecha no se ha relaiconado previamente con hepatotoxicidad, para caracterizar lesiones y con fines pronósticos NO HAY DATOS PATOGNOMÓNICOS

DILI intrínseca o directa

depende de dosis y predecible (reproducible) periodo de latencia corto desde exposición acción directa de hepatotoxinas sobre hepatocito o compuestos tóxicos producto de la metabolización, originando muerte celular paracetamol

f con baja fracción de extracción, si imp unióon a proteínas

disminución de la unión a pp puede contrarrestar la disminución de la capacidad metabólica, con cambios impredecibles del aclaramiento

alteraciones farmacocinéticas, absorción

disminución del efecto primer paso hepático secundario a disminución presistémica o desvío extra o intrahepático de parte de la sangre portal hacia la circulación sistémica (derivación portosistémica) aumenta la biodisponibilidad de f con importante primer paso hepático -> aumenta niveles plasmáticos de fármacos

aumenta la biodisponibilidad oral de los f con alta fracción de extracción por

disminución del primer paso hepático y aumenta los niveles plasmáticos, principalmente tras la adm por VO -> SE DEBE REDUCIR LA DOSIS POR VO

reducción grasa

disminución del volumen de distribución de f liposoluble

en general, utilizar

dosis más bajas de lo habitual, en particular si coexiste afectación renal

dx de DILI

dx de exclusión - clínica y parámetros analíticos inespecíficos - enf hepática previa - enf para la que se prescribe el f puede causar alt hepáticas - toma de varios f hepatotóxicos de forma concomitante - productos que no son de prescripción (herbolario) - hepatitis fulimante en su presentación que no permite valorar fármacos

lesión colestásica

elevación de fosfatasa alcalina ancianos

lesión citotóxica

elevación de transaminasas GOT, GPT la más frec jóvenes

según los criterios RUCAM, la hepatotoxicidad por F se caracteriza por

elevación del LSN > 5 veces para la ALT y/o >2 veces para ALP (fosfatasa alcalina)

enf hepática crónica y otras comorbilidades

enf hepática preexistente se asocia a DILI severa y aumenta en 3 veces el riesgo de muerte VIH mayor toxicidad por trimetoprim-sulfametoxazol artritis reumatoide más toxicidad por AAS

para poder hacer un apropiado ajuste de las dosis de los fármacos es necesaria una

evaluación de la función hepática

recomendaciones generales

evitar y/o usar con precaución f en los que se ha constatado la existencia de un riesgo en enf hepáticos

qué f presentan mayor riesgo de alt farmacocinética

f con fenómeno de priemr paso importante (adm VO y/o de alta extraccio´n hepática) alta unión a proteínas en los que es más probable que se precise modificar la dosis

lipofilicidad

f lipofílicos tienen un alto volumen de distribución y un aumento de toxicidad por un incremento de los metabolitos reactivos

las alteraciones en la respuesta a los fármacos en el enfermo hepático pueden deberse a

factores farmacocinéticos o farmacodinámicos

metabolismo

farmacos orales con metabolismo hepático mayor del 50%, más riesgo

tasa de extracción hepática Eh del F depende del

flujo sanguíneo aclaramiento intrínseco del fármaco libre fracción de f libre en sangre

una de las razones fundamentales de la discontinuación de ensayos clínicos de algunos medicamentos es la

hepatotoxicidad

dosis

hepatotoxicidad dosis-dependiente como - paracetamol - ciclosporina, metotrexato

los fármacos VO pueden producir

hepatotoxicidad por un mecanismo - directo - idiosincrásico

la mayoría de los F se metabolizan en y es donde tiene lugar su

hígado excreción biliar

DILI idiosincrásica

impredecible, no dosis dependiente y no reproducible periodo de latencia variable mecanismos celulares complejos, mayoría desconocidos pueden estar relacionados con alt de vías metabólicas y/o inmunoalérgicas

cuidado con algunos beta-lactámicos porque por riesgo de

inhiben la gamma--carboxilación de los factores de coagulación dependientes de vit K riesgo de hemorragia

el daño hepático inducido por F es la causa más común de

insuficiencia hepática aguda muerte por fallo hepático agudo

fase II es

la conjugación transforma los metabolitos en polares para que puedan excretarse por vía biliar o renal

hepatotoxicidad por fármacos se define como

lesión o daño hepático causado por la exposición a fármacos DILI

otra alternativa para medir la función hepática son

marcadores bioquímicos - enzimas/proteínas sintetizadas en el hígado

puede afectar a

masa hepática funciones biotransformadoras flujo sanguíneo hepático concentraciones de albúmina y bilirrubina

la reducción de la dosis de los F con primer paso importante a nivel IV debe ser

menor que los administrados por VO

antídoto de paracetamol ácido valproico leflunomida amanita inhibidores checkpoint sd de obstrucción sinusoidal

n acetilcisteína carnitina resinas biliares silimarina esteroides ursodiol, defibrotide

histología sugerente de hepatotoxicidad presenta

necrosis centrolobulillar esteatosis microvesicular leisones mixtas: necrosis y esteatosis infiltrado rico en eosinófilos granulomas leisones destructivas de ductus biliares colestasis periportal leisones vasculares

sexo

no se confirman diferencias más frec en muejres pero no confirmado - minociclina - nitrofurantoína carácter inmune

excreción biliar

no suele estar alt en enf hepática hepatocelular excepto cuando hay colestasis de origen hepático

reacciones de fase I

oxidación reducción hidrólisis hidratación

en los ensayos clínicos se excluye a

pacientes hepatópatas (transaminasas 2-3x sobre el valor normal)

hepatotoxicidad más frec por fármacos

paracetamol >150 mg/kg dependiente de dosis

en fase I hay

primera conversión a metabolitos intermedios parcialmente polares (algunos son reactivos)

alt metabolismo

procesos metabólicos oxidativos (centrolobulillar) más afectados que conjugación (peri-portal) por mayor S a la falta de oxígeno derivada de los shunts de la capilarización sinusoiidal y la reducción de la perfusión hepática acetilación tb suele estar disminuida

consecuencias de las alt de la excreción biliar dependen de

proporción del f que se excrete por la bilis forma activa o inactiva en que lo haga y existencia o no de circulación enterohepática

tener especial cuidado con por riesgo de

psicotrópicos diuréticos perdedores de potasio f astringentes riesgo de encefalopatía

vigilar la posible aparición de

reacciones adversas

una vasoconstricción renal intensa conduce a

reducción del FG

en hepatopatías crónicas, la disminución del flujoo condiciona

reducción del aclaramiento

disminución del flujo sanguíneo hepático

reduce la eliminación de F con alta fracción de extracción, sin afectar a los de baja fracción

disminución de la masa celular

reduce la eliminación de F con alta y baja extracción y aumenta la biodisponibilidad oral de F con alta extracción por reducción del primer paso hepático

disminución de la cantidad y/o actividad enzimática

reduce la eliminación de los fármacos con baja extracción sin afectar a los de alta extracción

hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la alfa-1-glucoproteína ácida

reduce la unión de f a proteínas del plasma, lo que aumenta el aclaramiento de los f con baja tasa de extracción y alta unión a proteínas plasmáticas

tener cuidado con los ieca y aine por

riesgo de precipitar un sd hepatorrenal

aine y los ieca pueden dessencadenar

sd compartimental

f con baja fracción de extracción, si tienen baja unión a proteínas <20%

son poco sensibles a las variaciones en la unión a proteínas disminuye su aclaramiento -> disminuir la dosis sin diferencias entre adm VO o parenteral

manejo de DILI

suspender el f implicado y evitar la reexposición

enf hepática avanzada altera función renal produciendo

síndrome hepatorrenal : alt de la funicón renal, alt función CV y activación del SNS y del eje RAA

clínica más frec de DILI es con

síntomas inespecíficos: dolor abdominal, náuseas, ictericia, prurito, encefalopatía elevacion de enzimas hepáticas (asintomática)

el grado de afectación (extensión) de las múltiples funciones del hígado varía con

tipo y gravedad de la patología reserva funcional del hígado de unos pacientes a otros

secuencia temporal compatible

tto se instauró antes de la aparición clínica periodo de latencia: 5-90 días post-administracion en la idiosincrásica y horas si es daño directo 1-2 dís si existe sensibilización previa a veces tras semanas de interrupción como amoxi-clavu

f con baja fraccion de extracción, su aclaramiento depende de

unión a pp capacidad metabólica del hígado independiente de los cambios en el flujo hepático

la dosificación inicial debe seguirse de

valoración de la respuesta clínica producida, especialmente si tienen ascitis, ictericia, encefalopatía y su posterior corrección y posibilidad de monitorización de los niveles terapéuticos sanguíneos cuando sea posible

aclaramiento hepático de F (CIH) es

volumen de sangre que es aclarado de f completamente por el hígado por unidad de tiempo

las enf hepáticas pueden afectar a cinética de los medicamentos por tres mecanismos

- disminución del aporte sanguíneo desde la vena porta - reducción de la síntesis de proteínas de trasporte en plasma - disminución de la cantidad/actividad de enzimas metabolizadoras (reacciones fase I y II)

factores relacionados con F

- dosis - metabolismo - lipofilicidad

factores de reisgo relacionados con el paciente

- edad - sexo - alcohol - enf hepática crónica y otras comorbilidades

historia farmacológica

- evidencia de exposición y evaluación de su potencial hepatotóxico: historia farmacológica detallada - secuencia temporal compatible - exclusión de causas alternativas de lesión hepática - criterios positivos

criterios positivos

- evolución del cuadro tras suspensión del agente sospechoso (dechallenge) - reexposición positiva (rechallenge) - lesiones anatopato compatibles (no biopsia de rutina)

características del F, 3 tipos de fármacos dependientes de

- flujo sanguíneo hepático: F con alta fracción de extracción > 0.7 - capacidad metabólica y de la unión a proteínas: F con baja fracción de extracción <0.3 y alta unión a proteínas de plasma >70% - capacidad metabólica (no unión a proteínas): F con baja fracción de extracción <0.3 y baja unión a proteínas del plasma <30%

alt distribución

- hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, disminución de la alf1gp ácida - edema, ascitis - reducción grasa

es muy importante par aun correcto ajuste de dosis la evaluación de la función hepática pero plantea dificultades

- múltiples causas de enf - variabilidad inter e intraindividual - falta de una prueba analítica - ausencia de info específica en gran parte de los F sobre su comportamiento en pacientes hepatópatas - otas: estado nutricional, interacciones

factores de riesgo para el desarrollo de DILI

- relacionados con el paciente - relacionados con el F

alt farmacodinámicos

- riesgo de encefalopatía - riesgo de sangrado - sd hepatorrenal y hepatotoxicidad

registro español de hepatotoxicidad, % hospitalizacióon % trasplante % daño hepático crónico % fallecidos

53% hospitalizados 2% trasplante hepático 10% daño hepático crónico 5% falleció

si alt de eliminación renal precaución con

F de eliminación renal e índice terapéutico estrecho

clasificación según mecanismos de producción de hepatotoxicidad cuál es la más frec

- DILI intrínseca o directa: + frec - DILI idiosincrásica

el tipo de cambio farmacocinético y la intensidad de la respuesta a F en la enf hepática dependen de

- características del fármaco - características de la enfermedad

tipo sde lesión

- citotóxica - colestásica - mixta

características de la enf

- disminucion de la cantidad y/o actividad enzimática - disminución de la masa celular - disminución del flujo sanguíneo hepático

cambios en la eliminación hepática

- disminución de la cantidad y o actividad enzimática del hepatocito - disminución de la masa celular - disminución del flujo sanguíneo hepático - derivación porto-sistémica - capilarización sinusoidal - hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la alfa-1-glucoproteína ácida