7. Insuficiencia hepática
paracetamol produce hepatotoxicidad
a dosis bajas en alcoholicos
cómo recibe el hígado los F F que se administran por vía
a través de sangre portal flujo sistémico -> arteria hepática VO y se absorben en el intestino adm por otras vías tb
principal factor afectado en las hepatopatías crónicas
aclaramiento hepático
la afectación de procesos metabólicos y los cambios en la hemodinámica hepática influye en
aclaramiento hepático de los F
al aumentar la gravedad de la enf hepática, están disminuidos las
actividades enzimáticas y el contenido de proteínas -> reduciendo metabolismo del f original y tb metabolitos activos -> aumentaría aún más sus efectos
capilarización sinusoidal
aumenta la biodisponibilidad oral de los f con alta tasa de extracción por disminución de su primer paso hepático y, cuando afecta al aporte de oxígeno, reduce la eliminación de los f con metabolismo oxidativo
derivación porto-sistémica
aumenta la biodisponibilidad oral de los f. con alta tasa de extracción
alcohol
aumenta potencial hepatotóxico de F como - metotrexato - isoniazida - halotano - paracetamol mecanismo complejo: inducción CYP2E1 disminución de glutation intracelular malnutricióon que acompaña al alcoholismo
hipoalbuminemia, hiperbr, disminución de alfa1 GP ácida
aumentan la fracción libre de f (disminuye unión a pp) con un aumento de volumen de distribución
edad
aumento de edad -> mayor riesgo de lesión por - isoniazida - amoxi/clavu - nitrofurantoína
riesgo de sangrado por
aumento de la S a los anticoagulantes orales debido a disminución de la síntesis de factores de la coagulación y/o alteración de la absorción de la vitamina K
riesgo de encefalopatía por
aumento de la sensibilidad del SNC a diversos fármacos: - opioides, BZD, antidepresivos - IMAO
edema, ascitis
aumento de volumen de distribución de f hidrosolubles
el efecto del primer paso hepático determina
biodisponibilidad de los F administrados por vía oral
f con alta fracción de extracción, su aclaramiento se ve más afectado por
cambios en el flujo hepático siendo poco sensibles a acambios en la act enzimática y fracción del f unida a proteínas
Cl int representa la
capacidad del hígado para eliminar el f libre d ela sangre cuando no hay limitaciones de flujo
eliminación renal
cirrosis produce alt de la funicón renal -> retención de sodio y agua y reducen el aclaramiento renal junto con disminución del metabolismo hepático -> reduce el aclaramiento total del F y puede originar efectos excesivos
evaluación función hepática en cirrosis o enf hepática crónica
clasificación de Child-Pugh - grado A: primera dosis normal - grado B: reducir dosis 10-40% - grado C: reducir primera dosis 50%
f con importante primer paso hepático
clorpromazina amitriptilina morfina
la biopsia está indicada en
cuadros de toxicidad poco probable y exclusión de causas alternativas el f de sospecha no se ha relaiconado previamente con hepatotoxicidad, para caracterizar lesiones y con fines pronósticos NO HAY DATOS PATOGNOMÓNICOS
DILI intrínseca o directa
depende de dosis y predecible (reproducible) periodo de latencia corto desde exposición acción directa de hepatotoxinas sobre hepatocito o compuestos tóxicos producto de la metabolización, originando muerte celular paracetamol
f con baja fracción de extracción, si imp unióon a proteínas
disminución de la unión a pp puede contrarrestar la disminución de la capacidad metabólica, con cambios impredecibles del aclaramiento
alteraciones farmacocinéticas, absorción
disminución del efecto primer paso hepático secundario a disminución presistémica o desvío extra o intrahepático de parte de la sangre portal hacia la circulación sistémica (derivación portosistémica) aumenta la biodisponibilidad de f con importante primer paso hepático -> aumenta niveles plasmáticos de fármacos
aumenta la biodisponibilidad oral de los f con alta fracción de extracción por
disminución del primer paso hepático y aumenta los niveles plasmáticos, principalmente tras la adm por VO -> SE DEBE REDUCIR LA DOSIS POR VO
reducción grasa
disminución del volumen de distribución de f liposoluble
en general, utilizar
dosis más bajas de lo habitual, en particular si coexiste afectación renal
dx de DILI
dx de exclusión - clínica y parámetros analíticos inespecíficos - enf hepática previa - enf para la que se prescribe el f puede causar alt hepáticas - toma de varios f hepatotóxicos de forma concomitante - productos que no son de prescripción (herbolario) - hepatitis fulimante en su presentación que no permite valorar fármacos
lesión colestásica
elevación de fosfatasa alcalina ancianos
lesión citotóxica
elevación de transaminasas GOT, GPT la más frec jóvenes
según los criterios RUCAM, la hepatotoxicidad por F se caracteriza por
elevación del LSN > 5 veces para la ALT y/o >2 veces para ALP (fosfatasa alcalina)
enf hepática crónica y otras comorbilidades
enf hepática preexistente se asocia a DILI severa y aumenta en 3 veces el riesgo de muerte VIH mayor toxicidad por trimetoprim-sulfametoxazol artritis reumatoide más toxicidad por AAS
para poder hacer un apropiado ajuste de las dosis de los fármacos es necesaria una
evaluación de la función hepática
recomendaciones generales
evitar y/o usar con precaución f en los que se ha constatado la existencia de un riesgo en enf hepáticos
qué f presentan mayor riesgo de alt farmacocinética
f con fenómeno de priemr paso importante (adm VO y/o de alta extraccio´n hepática) alta unión a proteínas en los que es más probable que se precise modificar la dosis
lipofilicidad
f lipofílicos tienen un alto volumen de distribución y un aumento de toxicidad por un incremento de los metabolitos reactivos
las alteraciones en la respuesta a los fármacos en el enfermo hepático pueden deberse a
factores farmacocinéticos o farmacodinámicos
metabolismo
farmacos orales con metabolismo hepático mayor del 50%, más riesgo
tasa de extracción hepática Eh del F depende del
flujo sanguíneo aclaramiento intrínseco del fármaco libre fracción de f libre en sangre
una de las razones fundamentales de la discontinuación de ensayos clínicos de algunos medicamentos es la
hepatotoxicidad
dosis
hepatotoxicidad dosis-dependiente como - paracetamol - ciclosporina, metotrexato
los fármacos VO pueden producir
hepatotoxicidad por un mecanismo - directo - idiosincrásico
la mayoría de los F se metabolizan en y es donde tiene lugar su
hígado excreción biliar
DILI idiosincrásica
impredecible, no dosis dependiente y no reproducible periodo de latencia variable mecanismos celulares complejos, mayoría desconocidos pueden estar relacionados con alt de vías metabólicas y/o inmunoalérgicas
cuidado con algunos beta-lactámicos porque por riesgo de
inhiben la gamma--carboxilación de los factores de coagulación dependientes de vit K riesgo de hemorragia
el daño hepático inducido por F es la causa más común de
insuficiencia hepática aguda muerte por fallo hepático agudo
fase II es
la conjugación transforma los metabolitos en polares para que puedan excretarse por vía biliar o renal
hepatotoxicidad por fármacos se define como
lesión o daño hepático causado por la exposición a fármacos DILI
otra alternativa para medir la función hepática son
marcadores bioquímicos - enzimas/proteínas sintetizadas en el hígado
puede afectar a
masa hepática funciones biotransformadoras flujo sanguíneo hepático concentraciones de albúmina y bilirrubina
la reducción de la dosis de los F con primer paso importante a nivel IV debe ser
menor que los administrados por VO
antídoto de paracetamol ácido valproico leflunomida amanita inhibidores checkpoint sd de obstrucción sinusoidal
n acetilcisteína carnitina resinas biliares silimarina esteroides ursodiol, defibrotide
histología sugerente de hepatotoxicidad presenta
necrosis centrolobulillar esteatosis microvesicular leisones mixtas: necrosis y esteatosis infiltrado rico en eosinófilos granulomas leisones destructivas de ductus biliares colestasis periportal leisones vasculares
sexo
no se confirman diferencias más frec en muejres pero no confirmado - minociclina - nitrofurantoína carácter inmune
excreción biliar
no suele estar alt en enf hepática hepatocelular excepto cuando hay colestasis de origen hepático
reacciones de fase I
oxidación reducción hidrólisis hidratación
en los ensayos clínicos se excluye a
pacientes hepatópatas (transaminasas 2-3x sobre el valor normal)
hepatotoxicidad más frec por fármacos
paracetamol >150 mg/kg dependiente de dosis
en fase I hay
primera conversión a metabolitos intermedios parcialmente polares (algunos son reactivos)
alt metabolismo
procesos metabólicos oxidativos (centrolobulillar) más afectados que conjugación (peri-portal) por mayor S a la falta de oxígeno derivada de los shunts de la capilarización sinusoiidal y la reducción de la perfusión hepática acetilación tb suele estar disminuida
consecuencias de las alt de la excreción biliar dependen de
proporción del f que se excrete por la bilis forma activa o inactiva en que lo haga y existencia o no de circulación enterohepática
tener especial cuidado con por riesgo de
psicotrópicos diuréticos perdedores de potasio f astringentes riesgo de encefalopatía
vigilar la posible aparición de
reacciones adversas
una vasoconstricción renal intensa conduce a
reducción del FG
en hepatopatías crónicas, la disminución del flujoo condiciona
reducción del aclaramiento
disminución del flujo sanguíneo hepático
reduce la eliminación de F con alta fracción de extracción, sin afectar a los de baja fracción
disminución de la masa celular
reduce la eliminación de F con alta y baja extracción y aumenta la biodisponibilidad oral de F con alta extracción por reducción del primer paso hepático
disminución de la cantidad y/o actividad enzimática
reduce la eliminación de los fármacos con baja extracción sin afectar a los de alta extracción
hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la alfa-1-glucoproteína ácida
reduce la unión de f a proteínas del plasma, lo que aumenta el aclaramiento de los f con baja tasa de extracción y alta unión a proteínas plasmáticas
tener cuidado con los ieca y aine por
riesgo de precipitar un sd hepatorrenal
aine y los ieca pueden dessencadenar
sd compartimental
f con baja fracción de extracción, si tienen baja unión a proteínas <20%
son poco sensibles a las variaciones en la unión a proteínas disminuye su aclaramiento -> disminuir la dosis sin diferencias entre adm VO o parenteral
manejo de DILI
suspender el f implicado y evitar la reexposición
enf hepática avanzada altera función renal produciendo
síndrome hepatorrenal : alt de la funicón renal, alt función CV y activación del SNS y del eje RAA
clínica más frec de DILI es con
síntomas inespecíficos: dolor abdominal, náuseas, ictericia, prurito, encefalopatía elevacion de enzimas hepáticas (asintomática)
el grado de afectación (extensión) de las múltiples funciones del hígado varía con
tipo y gravedad de la patología reserva funcional del hígado de unos pacientes a otros
secuencia temporal compatible
tto se instauró antes de la aparición clínica periodo de latencia: 5-90 días post-administracion en la idiosincrásica y horas si es daño directo 1-2 dís si existe sensibilización previa a veces tras semanas de interrupción como amoxi-clavu
f con baja fraccion de extracción, su aclaramiento depende de
unión a pp capacidad metabólica del hígado independiente de los cambios en el flujo hepático
la dosificación inicial debe seguirse de
valoración de la respuesta clínica producida, especialmente si tienen ascitis, ictericia, encefalopatía y su posterior corrección y posibilidad de monitorización de los niveles terapéuticos sanguíneos cuando sea posible
aclaramiento hepático de F (CIH) es
volumen de sangre que es aclarado de f completamente por el hígado por unidad de tiempo
las enf hepáticas pueden afectar a cinética de los medicamentos por tres mecanismos
- disminución del aporte sanguíneo desde la vena porta - reducción de la síntesis de proteínas de trasporte en plasma - disminución de la cantidad/actividad de enzimas metabolizadoras (reacciones fase I y II)
factores relacionados con F
- dosis - metabolismo - lipofilicidad
factores de reisgo relacionados con el paciente
- edad - sexo - alcohol - enf hepática crónica y otras comorbilidades
historia farmacológica
- evidencia de exposición y evaluación de su potencial hepatotóxico: historia farmacológica detallada - secuencia temporal compatible - exclusión de causas alternativas de lesión hepática - criterios positivos
criterios positivos
- evolución del cuadro tras suspensión del agente sospechoso (dechallenge) - reexposición positiva (rechallenge) - lesiones anatopato compatibles (no biopsia de rutina)
características del F, 3 tipos de fármacos dependientes de
- flujo sanguíneo hepático: F con alta fracción de extracción > 0.7 - capacidad metabólica y de la unión a proteínas: F con baja fracción de extracción <0.3 y alta unión a proteínas de plasma >70% - capacidad metabólica (no unión a proteínas): F con baja fracción de extracción <0.3 y baja unión a proteínas del plasma <30%
alt distribución
- hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, disminución de la alf1gp ácida - edema, ascitis - reducción grasa
es muy importante par aun correcto ajuste de dosis la evaluación de la función hepática pero plantea dificultades
- múltiples causas de enf - variabilidad inter e intraindividual - falta de una prueba analítica - ausencia de info específica en gran parte de los F sobre su comportamiento en pacientes hepatópatas - otas: estado nutricional, interacciones
factores de riesgo para el desarrollo de DILI
- relacionados con el paciente - relacionados con el F
alt farmacodinámicos
- riesgo de encefalopatía - riesgo de sangrado - sd hepatorrenal y hepatotoxicidad
registro español de hepatotoxicidad, % hospitalizacióon % trasplante % daño hepático crónico % fallecidos
53% hospitalizados 2% trasplante hepático 10% daño hepático crónico 5% falleció
si alt de eliminación renal precaución con
F de eliminación renal e índice terapéutico estrecho
clasificación según mecanismos de producción de hepatotoxicidad cuál es la más frec
- DILI intrínseca o directa: + frec - DILI idiosincrásica
el tipo de cambio farmacocinético y la intensidad de la respuesta a F en la enf hepática dependen de
- características del fármaco - características de la enfermedad
tipo sde lesión
- citotóxica - colestásica - mixta
características de la enf
- disminucion de la cantidad y/o actividad enzimática - disminución de la masa celular - disminución del flujo sanguíneo hepático
cambios en la eliminación hepática
- disminución de la cantidad y o actividad enzimática del hepatocito - disminución de la masa celular - disminución del flujo sanguíneo hepático - derivación porto-sistémica - capilarización sinusoidal - hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la alfa-1-glucoproteína ácida