Farmė imun

Acetilsalicilo rūgšties farmakokinetika

Mažos dozės pusinis periodas trumpas, dozę padidinus padidėja ir pusinis periodas. Absorbcija virškinamajame trakte yra greita ir gera. Pasiskirstymas didelis, patenka į sąnarių sinovijinį skystį (pusinis periodas ilgesnis nei plazmoje), į CNS, pereina per placentą, patenka į motinos pieną. Metabolizuojama kepenyse Pašalinami per inkstus arba per tulžį (didelis hepatotoksiškumas)

Acetilsalicilo rūgšties farmakologinis poveikis audiniams ir organams.

Mažos dozės slopina trombocitų funkciją, taip pat kiti neselektyvieji vaistai ,kurie slopina COX1 slopina trombocitus ir didina kraujavimo riziką. Vidutinės dozės mažina karščiavimą ir malšina skausmą, labai didelės dozės sukelia priešuždegiminį poveikį.

Klinikinis gliukokortikoidų vartojias

PHT - IFN gydyti Diagnostikai - Kušingo sindromui diagnozuoti Vaisiaus plaučių brndinimui Neendokrininių sutrikimų gydymui

Gliukokortikoidų grįžtamojo ryšio reguliacija

Padidėjusi gliukokortikoidų konc kraujyje pogumburyje slopina kortikoliberinų sekreciją, o hipofizėje adrenokortikotropinio hormono sekreciją.

Kortikosteroidų klasifikacija

Pagal prigimtį - natūralūs (kortizolis - gydymui vartojamas hidrokordizonas, aldosteronas) Pagal sukeliamą poveikį - mažos potencijos , vidutinės potencijos, didelės potencijos. Pagal veikimo trukmę - trumpai veikiantys, vidutinės trukmės, ilgai veikaintys.

Kodėl pasireiškia dvigubas antitrombocitinis poveikis vartojant ASR mažas dozes?

1.Kadangi slopinamas COX, gaminama mažiau PGI2, tačiau ASR veikimas trumpas, o COX paveikti negrįžtamuoju ryšiu, taigi po ASR veikimo toliau gaminamas PGI2(turi branduolį), kuris sukelia antitrombocitinį poveikį. 2.Trombaksano A2 slopinimas

NVNU ir ASR lokalus poveikis virškinamajam traktui

ASR ir rūgščios NVNU skrandyje yra nejonizuotos/lipofiliškos formos. Lipofiliškos formos ląstelės lengvai patenka į skrandžio epitelio ląsteles, kurių terpė yra šarminė, todėl nuo molekulės atskyla protonas ir formuojasi jonizuota forma/laisvieji radikalai, kurie pažeidžia gleivinę (kad išvengti galima skirti dengtas tabletes, buferines vaisto formas, arba dar vartoti skrandžio gleivinę apsaugančius vaistus). COX-2 selektyvieji NVNU yra bazės ir nesukelia lokalaus poveikio.

Aspirinė astma

ASR užslopinus ciklooksigenazių veikiamą arachidono rūgšties metabolizmą, likusi nemetabolizuota rūgštis yra metabolizuojama lipooksigenazių. Susiformuoja leukotrienai kurie jungiasi prie kvėpavimo lygiųjų raumenų ląstelių receptorių ir sukelia bronchų konstrikciją ir edemą. Leukotrienai taip pat jungiasi prie leukocitų receptorių ir sukelia jų chemotaksį.

Gliukokortikoidų pašalinis poveikis

CNS sutrikimai Pepsinės virškinamojo trakto opos Ūminis pankreatitas Hidrogeninis Kušingo sindromas

Kaip COX veikia celekoksibas, etorikoksibas?

COX-2 selektyvūs, neslopina COX-1.

Kaip COX veikia melokskamas, piroksikamas, diklofenakas?

Dalinai selektyvūs COX-2, labiau jį slopiną.

ASR poveikis kvėpavimo orgganams

Gydomoji dozė - aktyvinamas oksidacinis fosforilinimas audiniuose -> išsiskiria daugiau CO2 -> aktyvina kvėpavimo centrus CNS -> padažnėja kvėpavimas. Didesnė (priešuždegiminė) dozė - hiperventiliacija -> respiracinė alkalozė Didelė dozės - slopinami kvėpavimo centrai -> kraujo pH pokyčiai, net iki sunkios metabolinės acidozės, karščiavimas. Gali sukelti alergija - nepriklauso nuo dozės.

Antidiuretiniai analgetikai be paracetamolio

Ibuprofenas Aspirinas Metamizolis/analginas

Paracetamolio veikimas

Jis nesukelia priešuždegiminio poveikio. Uždegimo apimtuose audiniuose jis yra greitai suardomas dėl esančių peroksidazių ir jis slopina tik CNS esančias ciklooksigenazes. Jis yra centrinio poveikio antidiuretinis analgetikas.

Paracetamolio metabolizmas

Kepenyse ir inkstuose. Konjugacijos su gliukarono rūgštimi ir sulfatais būdu susidaro neaktyvūs, vandenyje netirpūs metabolitai, kurie pašalinami per inkstus. Veikiant citochromo P-450 izofermentams kepenyse ir inktuose formuojasi tarpinis reaktyvusis metabolitas - NAPQI jis yra surišamas gliutatijonu, susiformuoja vandenyje tirpi rūgštis ir pašalinama su šlapimu.

Šalutinis ASR poveikis

Kepenų funkcijos sutrikimai (dikvatanatas, nimesulidas) Inkstų funkcijos sutrikimai VT sutrikimai Kraujavimo laiko pailgėjimas Reye sindromas vaikams (žaibinis hepatitas ir smegenų edema) Perdozavimas - salicilizmas Nėštumo ir žindymo laikotarpiu - nepatartina vartot I ir II trimestrus, nėštumo pabaigoje ir žindymo metu. Gali pasireikšti ductus arteriosius priešlaikinis užakimas - vaiko plaučių hipertenzija, slopina gimdos susitraukimus - atitolina gimdymą arba slopina gimdymo veiklą, IFN, kraujavimo laiko pailgėjimas, per motinos pieną patenka kūdikiui.

Genominis gliukokortikoidų veikimo mechanizmas

Laisva gliukokortikoido molekulė difunduoja per ląstelės membraną prisijungia prie ląstelėje esančių receptorių, steroido ir receptoriaus kompleksas formuoja dimerus, kurie patenka į branduolį ir prisijungia prie gliukokortikoidų atsako elemento. Taip moduliuoja genų raišką.

Ar vartojant didesnes ASR dozes arba NVNU (kurie abi COX slopina panašiai) pasireikštų dvigubas antitrombocitinis poveikis?

Ne, nes PGI2 būtų slopinamas ilgiau.

Kaip NVNU sukelia antiagregacinį poveikį?

Nedidelės acetilsalicilo rūgšties dozės slopina COX-1 -> slopinama trombaksano A2 sintezė trombocituose -> mažėja trombocitų agregacija -> pagerėja reologinės kraujo savybės -> gerėjant kraujo pratekėjimui kraujagyslėmis mažėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Kaip NVNU skirstomi pagal selektyvumą COX?

Neselektyvūs - veikia tik vieno tipo COX. Selektyvūs - veikia abi.

Paraaminofenolio dariniai - paracetamolis

Nesukelia priešuždegiminio poveikio, nes uždegimo audiniuose yra suardomas peroksidazių. Veikia tik CNS esančias COX (COX-3) Analgetikas, antidpiuretikas veikia kaip ASR. Tačiau saugesnis vaikams, seniems žmonėms, žmonėms su VT sutrikimais, esant krešėjimo sutrikimams, esant IF sutrikimams.

Gliukokortikoidų poveikis CNS

Netiesioginis Tiesioginis

Paracetamolio šalutiniai poveikiai

Perdozavus - negrįžtami kepenų pažeidimai. Vartojant ilgai - pasireiškia hepatotoksinis (ūminis) ir nefrotoksinis (lėtinis) poveikiai. Jei yra per mažos gliutatijono atsargos - dėl alkoholio vartojimo, kepenų ligoms. PRIEŠNUODIS- ACETILCISTEINAS

Paracetamolio perdozavimas

Perdozavus arba trūkstant gliutatijono, nesurištas reaktyvusis metabolitas, kovalentine jungtimi prisijungia prie mitochondrijų, jas įnaktyvuoja ir ląstelės žūva.

Neigiami NVNU efektai

Poveikis VT, KV sistemai, kvėpavimo sistemai, inkstų funkcijai.

Gliukokortikoidų poveikis metabolizmui?

Priklausomai nuo dozės moduliuoja angliavandenių, baltymų ir riebalų apykaitą. Didina gliukozės konc kraujyje, mažina gliukozės pasisavinima raumenyse, ir aktyvina gliukogenezę kepenyse, nes padaugėja AR ir dėl aktyvesnės lipolizės. Skatina gliukogeno sintezę.

NVNU ir ASR sisteminis poveikis virškinamajam traktui

Prostaciklinas slopina skrandžio sulčių sekreciją Prostaglandinai skatina apsauginių gleivių skrandyje ir plonžarnėje gamybą. Neselektyvūs NVNU ir ASR mažina prostaciklino ir prostaglandino sintezę -> daugėja druskos rūgšties, mažėja gleivių. Taip pat blogėja kraujotaka.

Selektyviųjų COX-2 inhibitorių šalutinis poveikis

Rečiau sukelia VT sutrikimus Didina trombozės riziką Toksiškumas inkstams panašus

Neselektyviųjų NVNU šalutinis poveikis

Rečiau sukelia VT sutrikimus Pažeidžia inkstus tie kurių didelė dalis šalinama per inkstus. Pažeidžia kepenis tie kurių didelė dalis šalinama per kepenis.

NVNU klasifikacija pagal cheminę struktūrą

Salicilatai Acto rūgšties dariniai Propiono rūgšties dariniai Pirazolono dariniai Fenamatai Oksikamai Koksibai Paraaminofenolio dariniai (paracetamolis)

Gliukokortikoidų veikimo mechanizmas

Sisteminėje kraujotakoje, didžioji dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų. Laivos molekulėss gali veikti: per membranos receptorius(šie receptoriai susiję su G baltymu, juos dirginant moduliuojama skirtingų kinazių veikla) arba genominiu būdu.

Kodėl tik maža acetilsalicilo rūgšties dozė mažina trombozės riziką?

Slopina COX sudarydama kovalentines jungtis. Susiformavęs veiklusis metabolitas slopina COX negrįžtamuoju ryšiu. COX acetilinimas vyksta kepenyse, prieš vaistui patenkant į sisteminę kraujotaką. ASR trombaksaną A2 slopina negrįžtamai, todėl jo trūkumas išlieka visą trombocito gyvavimo laiką. Sutrinka trombocitų agregacija ir ilgėja krešėjimo laikas.

NVNU poveikis inkstams ir širdies/kraujagyslių sistemoms

Slopina PGE2 ir PGI2 sintezę -> susitraukia inkstų kraujagyslės -> susilaiko Na, K ir H2O -> edema, hiperkalemija, padidėja cirkuliuojančio kraujo kiekis. NVNU gali sukelti intersticinį nefritą ir analgetinę nefropatiją vartojant ilgą laiką.

Kaip veikia nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo?

Slopina fermentus - ciklooksigenazes -> sutrikdo medžiagų atsiradimą, kurių ssintezei reikalingas tas fermentas -> mažina trombaksano A2, prostaglandinų ir prostaciklino I2 sintezę.

Gliukokortikoidų priešuždegiminis poveikis

Slopina makrofagų ir T limfocitų aktyvinimą. Slopina citokinų gamybą ir išskyrimą. Slopina uždegimo mediatorių išskyrimą. Mažina leukotrienų ir prostaglandinų sintezę. Stabilizuoja neutrofilų lizosomų mebranas.

Kaip NVNU veikia priešuždegimiškai?

Slopinama COX (daugiausiai COX2) -> slopinama Pg sintezė -> mažinamas uždegimas

Kaip NVNU veikia analgetiškai?

Slopinama COX-2 -> PGE2 (prostaglandinų) sintezė slopinama -> veikia periferijoje ir CNS, mažina lengvą arba vidutinišką skausmą.

Kaip NVNU mažina temp?

Slopinama PGE2 sintezė, kuri didina temperatūrą.

Kiti gliukokortikoidų poveikiai

Stimuliuoja plaučių surfaktanto gamybą (vaisiaus plaučiams brandinti). Aktyvina beta2 adrenoreceptoriaus geną - didėja receptorių skaičius ir jautrumas (atsmos priepolių profilaktikai)

Kokia reikšmė krešėjimui vartojant NVNU kurie labiau slopina COX-2?

Stipriau slopinama PGI2 sintezė Silpniau slopinama trobaksano A2 sintezė (arba visiškai neveikiama) Didėja trombocitų gebėjimas sulipti ir didėja trombozės rizika.

Kokie neigiami efektai pasireiškia jei labiau slopinama COX-2

Trombozių rizika didesnė.

Kaip COX veikia didelės (1G) acetilsalicilo rūgšties ASR dozės (ibuprofenas, indometacinas) ?

Veikia neselektyviai, taip pat veikia abu COX

Kaip COX veikia mažos (45-150MG) acetilsalicilo rūgšties ASR dozės?

Veikia tik COX-1

Kokie neigiami efektai pasireiškia jei labiau slopinama COX-1?

Virškinamojo trakto pažeidos ir kraujavimo rizika.

NVNU poveikis inkstų kraujotakai

Visi jie slopina PGE2, todėl nelieka mechanizmų trugdančių vazokonstriktorių poveikiui. Taip pat sutrikdo Ch absorbciją ir slopina antidiuretinio hormono veikimą, susilaiko druskos ir vanduo. Skatinama K absorbcija -> hiperkalemija, širdies aritmijos.