Nuklære receptorer

NR-Kategorier ud fra mekanisme

1: Lokalisere i cytosol, translokerer til kernen efter ligandbinding. Binder som homodimer på inverted repeats fx steroidreceptorer 2: Konstitutivt kernelokaliserede, binder DNA som heterodimer. Fx PPAR, TR, RAR 3: Som 1, men til directed repeats 4: Kan binde DNA som monomer eller dimer

Konsensus NR-responselement

AGGTCA - genkendelse ved P-box

C-domænet

DNA bindingsdomæne Består af 2 zinkfingre, der hver har 4 cysteiner = C4 Genkendelse af specifikke responselementer. Kan indgå i dimerisering

P-box

Base-genkendelse i major groove

Fuld agonist vs partiel

Fuld: Kan sikre fuld aktivering af NR Partiel: kan kun opnå en del af NR-aktivering . derfor god til at mindske aktiveringen af receptor (medicin)

P-box mutationer

G til E mutation kan medføre to funktioner = både GR og ER

D-domænet

Hinge: forbinder C-E-domænerne. Kan have betydning for intracellulær transport og lokalisering af receptoren

Antagonist

Hæmmer effekten af agonister og inverse agonister, men har inge effekt på ligand-uafhængige basalaktivitet

Invers agonist

Hæmmer receptorens ligand-uafhængige basalaktivitete

Resultat af fosforylering af NR eller coregulatorer

Positiv: øgning af NR affinitet for coaktivatorer, øget coaktivator-affinitet for NR Negativ: øget NR affinitet for corepressor. A/B-domænets fosforylering kan påvirke ligandbindingen Selektiv: Den enkelte aminosyrerest påvirker selektivt

Coaktivator-kompleks

Typiske enzymatiske aktiviteter: Histon-acetyltransferaser + ATP-afhængige kromatinremodellering Andet: Indeholder ofte en nuclear receptor box med LxxLL-motiver Produktive interaktioner med det basale transkriptionsapparat.

Primære signalsgivere

thyroidhormon, steroid, vitaminer mm fx fedtsyrer

Primært formål

transducere og integrere signaler Ved ligandbinding kan den kontrollere udvikling, stofskifte og homøostase

Antal nukleære receptorer i mennesker

48

Helix 12-binding

Agonistbinding: Konformationsændring, coaktivatorer rekrutteres Antagonistbinding: Stabiliserer konformationen = umliggør rekruttering af coaktivator.

Cistrom

Det komplette sæt af bindingssteder for transkriptionsfaktorer på genomniveau (ChIP-seq)

D-box

Dimerisering af NR til inverted repeats Eller Ikke en del af det, hvis der er direct repeats

Corepressor-kompleks

Indeholder histon-deacetylaser hæmmende interaktioner med det basale transkriptionsapperat

F-domænet

Intrinsically disordered, funktion og struktur stort set ukendt

A/B-domænet

Isoform-specifik, ligand-uafhængig, svagt transaktiverende, men virker synergistisk med E-domænet AF-2, varierer meget i størrelsen

E-domænet

Ligandbindingsdomæne - heri aktiveringsdomæne, AD også kendt som AF(-2) Størrelsen af bindingslommen kan variere meget Kan være en del af dimerisering og binding af co-regulatorer

NR-domæner

N-halen A/B, C, D, E, F C-halen

Transrepression

NR der både kan virke aktiverende og represserende eller NR påvirker ekspression uden selv at binde regulatoriske elementer.

NR-kategorier ud fra ligandbinding

NR med kendte ligander NR uden kendte ligander Adopterede NR (deorphanized = fandt liganden senere)

Genomisk vs non-genomiske regulering

Non-genomiske er meget hurtigt (minutter), mens genomisk er langsom (dage)

RXR domæne

Nonpermissive: Heterodimere, der kun kan eller først skal aktiveres af ligand for RXR dimeriseringspartner. Kan resultere i synergistisk transaktivering Permissive: Kan aktiveres af RXR eller nogle af dens partnere. Begge aprtnere kan give synergistisk energi.

Inverted vs direct repeats

Struktur af heterodimere Inverted: Den ene sekvens er spejlvendt (peger mod hianden). Dimerisering kan se, fordi D-boxene er tættere på hinanden Everted: sekvenser peger mod hinanden (spejlvendt) Direct: Samme orientering, dimerisering sker ikke pga for stor afstand ml. D-box'ene

NR liganders livscyklus

Syntese, lagring, secernering, aktivering, transport, optagelse, binding, genekspressionsændringer, nedbrydning