Nuklære receptorer
NR-Kategorier ud fra mekanisme
1: Lokalisere i cytosol, translokerer til kernen efter ligandbinding. Binder som homodimer på inverted repeats fx steroidreceptorer 2: Konstitutivt kernelokaliserede, binder DNA som heterodimer. Fx PPAR, TR, RAR 3: Som 1, men til directed repeats 4: Kan binde DNA som monomer eller dimer
Konsensus NR-responselement
AGGTCA - genkendelse ved P-box
C-domænet
DNA bindingsdomæne Består af 2 zinkfingre, der hver har 4 cysteiner = C4 Genkendelse af specifikke responselementer. Kan indgå i dimerisering
P-box
Base-genkendelse i major groove
Fuld agonist vs partiel
Fuld: Kan sikre fuld aktivering af NR Partiel: kan kun opnå en del af NR-aktivering . derfor god til at mindske aktiveringen af receptor (medicin)
P-box mutationer
G til E mutation kan medføre to funktioner = både GR og ER
D-domænet
Hinge: forbinder C-E-domænerne. Kan have betydning for intracellulær transport og lokalisering af receptoren
Antagonist
Hæmmer effekten af agonister og inverse agonister, men har inge effekt på ligand-uafhængige basalaktivitet
Invers agonist
Hæmmer receptorens ligand-uafhængige basalaktivitete
Resultat af fosforylering af NR eller coregulatorer
Positiv: øgning af NR affinitet for coaktivatorer, øget coaktivator-affinitet for NR Negativ: øget NR affinitet for corepressor. A/B-domænets fosforylering kan påvirke ligandbindingen Selektiv: Den enkelte aminosyrerest påvirker selektivt
Coaktivator-kompleks
Typiske enzymatiske aktiviteter: Histon-acetyltransferaser + ATP-afhængige kromatinremodellering Andet: Indeholder ofte en nuclear receptor box med LxxLL-motiver Produktive interaktioner med det basale transkriptionsapparat.
Primære signalsgivere
thyroidhormon, steroid, vitaminer mm fx fedtsyrer
Primært formål
transducere og integrere signaler Ved ligandbinding kan den kontrollere udvikling, stofskifte og homøostase
Antal nukleære receptorer i mennesker
48
Helix 12-binding
Agonistbinding: Konformationsændring, coaktivatorer rekrutteres Antagonistbinding: Stabiliserer konformationen = umliggør rekruttering af coaktivator.
Cistrom
Det komplette sæt af bindingssteder for transkriptionsfaktorer på genomniveau (ChIP-seq)
D-box
Dimerisering af NR til inverted repeats Eller Ikke en del af det, hvis der er direct repeats
Corepressor-kompleks
Indeholder histon-deacetylaser hæmmende interaktioner med det basale transkriptionsapperat
F-domænet
Intrinsically disordered, funktion og struktur stort set ukendt
A/B-domænet
Isoform-specifik, ligand-uafhængig, svagt transaktiverende, men virker synergistisk med E-domænet AF-2, varierer meget i størrelsen
E-domænet
Ligandbindingsdomæne - heri aktiveringsdomæne, AD også kendt som AF(-2) Størrelsen af bindingslommen kan variere meget Kan være en del af dimerisering og binding af co-regulatorer
NR-domæner
N-halen A/B, C, D, E, F C-halen
Transrepression
NR der både kan virke aktiverende og represserende eller NR påvirker ekspression uden selv at binde regulatoriske elementer.
NR-kategorier ud fra ligandbinding
NR med kendte ligander NR uden kendte ligander Adopterede NR (deorphanized = fandt liganden senere)
Genomisk vs non-genomiske regulering
Non-genomiske er meget hurtigt (minutter), mens genomisk er langsom (dage)
RXR domæne
Nonpermissive: Heterodimere, der kun kan eller først skal aktiveres af ligand for RXR dimeriseringspartner. Kan resultere i synergistisk transaktivering Permissive: Kan aktiveres af RXR eller nogle af dens partnere. Begge aprtnere kan give synergistisk energi.
Inverted vs direct repeats
Struktur af heterodimere Inverted: Den ene sekvens er spejlvendt (peger mod hianden). Dimerisering kan se, fordi D-boxene er tættere på hinanden Everted: sekvenser peger mod hinanden (spejlvendt) Direct: Samme orientering, dimerisering sker ikke pga for stor afstand ml. D-box'ene
NR liganders livscyklus
Syntese, lagring, secernering, aktivering, transport, optagelse, binding, genekspressionsændringer, nedbrydning