Antiepileptika

Lékové interakce antiepileptik:

* reakce 1. fáze - CYP (cytochrom P450 system) ** reakce 2. fáze - UDPGT (uridine-diphospho-glucuronosyl-transferase) -interakce může nastat mezi 2antiepileptiky, nebo mezi antiepileptiky a léky používanými v jiné indikaci -antiepileptikum může hrát roli ovlivňujícího léku, nebo může být substrátem interakce -při zahájení nebo ukončení léčby může dosažení nové úrovně enzymové aktivity trvat 2-3 týdny -zejména silné induktory mohou ovlivnit biotransformaci a ↓ hladinu i účinnost antiepileptik nebo jiných léčiv (např. warfarin, kortikoidy, cytostatika, hormonální kontraceptiva)

Farmakokinetika Lakosamid:

- velmi dobře vstřebává z GIT -minimální vazba na plazmatické bílkoviny -CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 katalyzují tvorbu O-desmetyl metabolitu, který nemá vlastní farmakologickou účinnost -95 % dávky se vylučuje ledvinami buď v nezměněné formě, nebo ve formě metabolitů

Epilepsie EEG:

-(A) Normální EEG. Rytmus α (10/s) lze vidět v occipitální oblasti. -(B) Úseky EEG zaznamenané během generalizovaného tonicko - klonického (grand mal) záchvatu: 1, normální záznam, 2, nástup tonické fáze, 3, klonická fáze, 4, postkonvulzivní kóma. -(C) Generalizovaný záchvat typu absencí (petit mal). -(D) Částečný záchvat se synchronními abnormálními výboji

Kontraindikace Lakosamid:

-AV blok druhého nebo třetího stupně

Kontraindikace Karbamazepin:

-AV blok, poruchy funkce kostní dřeně, jaterní porfyrie -opatrnosti je třeba u glaukomu s uzavřeným úhlem -nesmí být podáván v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy a pacientům s průkazem přítomnosti alely HLA-B*1502

Kontraindikace Fenytoin:

-AV blok, těžká kardiální insuficience, těžká hepatopatie, při nitrožilní aplikaci i u akut IM

Nežádoucí účinky Lakosamid:

-CNS nežádoucí účinky - závratě, bolest hlavy, nauzea, diplopie -závažným nežádoucím účinkem může být prodloužení PR intervalu, případně AV blok

Nežádoucí účinky Eslikarbazepin:

-CNS nežádoucí účinky - závratě, ospalost, bolesti hlavy, poruchy pozornosti, někdy paradoxně insomnie -kožní reakce (zejména u HLA-B*1502 pozitivních), hyponatremie - zejména při kombinaci s SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) nebo prodloužení PR intervalu

Typ epilepsie:

-Fokální -Generalizovaná -Neznámého typu -Kombinovaná generalizovaná a fokální

Typ záchvatu:

-Fokální -Generalizovaný -S neznámým začátkem

Interakce Gabapentin a pregabalin:

-GBP ani PGB nepodléhají klinicky významným interakcím ani je nevyvolávají -biologickou dostupnost GBP ↓ současné podání antacid obsahujících hliník a hořčík

Nežádoucí účinky Levetiracetam:

-GIT - nechutenství, zvracení -CNS - závratě, bolest hlavy, somnolence, poruchy nálady, podrážděnost, deprese, agresivita, abnormální myšlení a chování -mezi závažné nežádoucí účinky patří pancytopenie (snížené množství všech druhů krevních elementů)

Farmakokinetika - klasická antiepiletika:

-je podobná: fenobarbital, primidon, fenytoin, etosuximid, karbamazepin, valproát -po p.o. podání se dobře vstřebávají ze střeva -váží se na plazmatické bílkoviny -jsou extenzivně metabolizována v játrech -často indukují monooxygenázový systém -v menší míře indukují i systém konjugační - výjimka → valproát - neindukuje enzymatický systém

Rozdělení zhlediska historického:

-klasická - fenobarbital, primidon, fenytoin, etosuximid, karbamazepin, valproát -nová - v použití od 90. let 20.století

Nežádoucí účinky:

-klasická antiepileptika ↓ hladinu Ca2+ v séru a ↑ kostní metabolizmus → osteopenie a fraktury -preventivní podávání vitaminu D (1000 IU denně) a doporučené je denzitometrické vyšetření -enzymové induktory ↓ hladiny estrogenů, nadledvinových a ovariálních androgenů a hormonální kontracepce -valproát inhibuje metabolizmus steroidů, ↑ hladinu androgenů a predisponuje k hyperandrogenizmu s hirzutizmem, obezitě, akné, anovulačním cyklům a polycystickým ovariím (PCOS)

Cíl léčby:

-kompenzace záchvatů bez nepřijatelných nežádoucích účinků -dlouhodobé udržení takové hladiny antiepileptika v mozku, která dostatečně účinně zabrání vzniku a/nebo šíření záchvatů -hladina léčiva nebude pro mozek toxická, případně nebude působit nežádoucí účinky v jiných systémech -hladina léčiva nebude kolísat a měla by být co nejméně ovlivňována dalšími faktory, např. jiným onemocněním či jinou léčbou -použité léčivo by mělo co nejméně ovlivňovat léky podávané v jiných indikacích i látky endogenní, např. hladiny hormonů

-Látky ovlivnující vícečetné receptory a jiné cíle:

-kys valproová, topiramát, zonisamid, sultiam

-Látky ovlivnující synpatický vezikulární protein:

-levetiracetam

Rufinamid (RFM):

-látky blokující sodíkové kanály

Etosuximid (ESM):

-látky blokující vápníkové kanály

Gabapentin (GBP) a pregabalin (PGB):

-látky blokující vápníkové kanály

Klinické použití Lamotrigin:

-lék 1. volby u epilepsií s fokálními a/nebo generalizovanými záchvaty, včetně tonickoklonických záchvatů -Lennox-Gastautův syndrom- 1 z nejzávažnějších epileptických encefalopatií s počátkem v dětství. charakterizován výskytem různých typů epileptických záchvatů (tonických, atonických, atypických absencí), EEG nálezem, psychomotorickým opožděním a behaviorálními poruchami

Klinické použití Etosuximid:

-léčba absencí v rámci syndromu dětských nebo juvenilních absencí

Klinické použití Fenytoin:

-léčba epilepsie se záchvaty fokálními a/nebo generalizovanými tonicko-klonickými -vzhledem k profilu nežádoucích účinků (zejména chronické toxicity) a riziku interakcí je v klinické praxi používán pro dlouhodobou léčbu jen ojediněle -dávkování je nutné individuálně upravit podle plazmatických c -nitrožilně je indikovaný u status epilepticus -při rychlejším podání hrozí riziko AV bloku III. stupně a/nebo hypotenze

Klinické použití Karbamazepin:

-léčba epilepsie se záchvaty fokálními a/nebo generalizovanými tonicko-klonickými -vzhledem k vysokému interakčnímu potenciálu a profilu nežádoucích účinků již ale není lékem 1. volby -CBZ podléhá jaternímu metabolizmu s autoindukcí. Po prvních 3-5 týdnech léčby dojde ke snížení eliminačního poločasu a k poklesu plazmatické hladiny. Pokud současně dojde k poklesu účinnosti - relapsu záchvatů, je nutné denní dávku dále zvyšovat. -CBZ může příznivě ovlivnit neuropatickou bolest a neuralgie, centrální diabetes insipidus -dalšími indikacemi jsou manická epizoda nebo profylaxe bipolární afektivní poruchy a syndrom odnětí alkoholu

Klinické použití Gabapentin a pregabalin:

-léčba epilepsií s fokálními a/nebo generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty -mohou zhoršovat nebo de novo vyvolat absence a myoklonie -nevýhodou GBP je nutnost podávání ve 3-4denních dávkách, PGB lze podávat 2x denně -GBP i PGB - léčba neuropatické bolesti a neuralgií (např. postherpetické) -GBP i PGB mohou příznivě ovlivnit úzkost -PGB je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy

Farmakokinetika Eslikarbazepin:

-má výhodnou na dávce nezávislou lineární farmakokinetiku (kinetika 1. řádu) -podáván jako proléčivo (jako acetát), po absorpci v GIT vzniká aktivní metabolit ESL -nízká vazba na plazmatické bílkoviny - cca 30 % -metabolity ESL jsou odstraňovány renální exkrecí, zčásti v nezměněné formě a zčásti ve formě jejich glukuronidátu

Nežádoucí účinky Etosuximid:

-nejčastěji GIT- nechutenství, nauzea, zvracení, křečovité bolesti břicha, průjem, úbytek hmotnosti, bolesti hlavy, škytavka -velmi vzácně agranulocytóza, aplastická anemie, lupus-like syndrom, renální nebo hepatální léze, závažné kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, DRESS)

Farmakokinetika Levetiracetam:

-není v lidském organizmu výrazně metabolizován vylučuje se ledvinami

Nežádoucí účinky- laboratorní odchylky:

-některé běžné a nejsou klinicky významné Nejčastější: -↑ GMT a/nebo makrocytóza při léčbě klasickými antiepileptiky - induktory, - mírná trombocytopenie při léčbě valproátem - mírná leukopenie nebo hyponatremie při léčbě karbamazepinem -tyto odychylky by neměly vést ke změně léčby

PET/MR:

-obrázek pozitronové emisní tomografie (PET) mozku pomocí [18F] -fluor-2-deoxyglukózy (FDG) -pacientka trpící epilepsií temporálního laloku -oblast hypometabolizmu v levém temporálním laloku (označeno šipkou) naznačuje místo epileptického focusu

Eslikarbazepin (ESL):

-patří mezi: látky blokující sodíkové kanály

Fenytoin (PHT):

-patří mezi: látky blokující sodíkové kanály

Karbamazepin (CBZ):

-patří mezi: látky blokující sodíkové kanály

Lakosamid (LCM):

-patří mezi: látky blokující sodíkové kanály

Lamotrigin (LTG):

-patří mezi: látky blokující sodíkové kanály

-Látky ovlivnující glutamátové receptory:

-perampanel

Interakce Etosuximid:

-plazmatické c a účinek ESM mohou ↓ induktory CYP3A4 -valproát je může ↑

Farmakokinetika Etosuximid:

-plně se vstřebává z GIT -minimální vazba na plazmatické bílkoviny -biotransformace v játrech prostřednictvím CYP3A4

Epilepsie:

-postihuje přibližně 0.5 - 1 % populace -je porucha mozkových funkcí charakterizovaná záchvaty -začínají v různém věku, z různých příčin a projevují se různými typy neprovokovaných nebo reflexních epileptických záchvatů v různé frekvenci -mají variabilní průběh a odlišně reagují i na farmakologickou léčbu

Diagnóza epilepsie:

-probíhá ve 2 krocích: 1) Klasifikace typu záchvatu 2) Určení typu epilepsie -mezinárodní liga proti epilepsii (ILAE) publikovala r. 2017 novou klasifikaci epileptických záchvatů, novou klasifikaci epilepsií

Mechanizmus účinku Fenytoin:

-prodloužení inaktivace napěťově řízených Na+ kanálů a inhibice vysokofrekvenčních repetitivních akčních potenciálů -ovlivnění vodivosti pro K+ a Ca2+ -ovlivňuje uvolňování GABA a glutamátu

Mechanizmus účinku Lamotrigin:

-prodloužení inaktivace napěťově řízených Na+ kanálů a inhibice vysokofrekvenčních repetitivníchakčních potenciálů -ovlivnění vodivosti napěťově řízených Ca2+ kanálů -inhibice uvolňování glutamátu

Mechanizmus účinku Karbamazepin:

-prodloužení inaktivace napěťově řízených Na+ kanálů a inhibice vysokofrekvenčních repetitivníchakčních potenciálů -ovlivnění vodivosti pro K+ a Ca2+ -ovlivňuje přeměnu katecholaminů a uvolňbování glutamátu -vliv na obrat dopaminu a noradrenalinu → účinky antimanické

Mechanizmus účinku Rufinamid:

-prodlužuje inaktivní stav Na+ kanálů

Záchvat:

-přechodný výskyt symptomů vznikajících v důsledku abnormální synchronní (epileptické) neuronální aktivity v mozku -abnormální elektrickou aktivitu během a po záchvat lze detekovat elektroencefalografií (EEG) ▪ Pro diagnózu se dále používají zobrazovací metody - magnetická rezonance (MR) - pozitronová emisní tomografie (PET) - PET/MR

Kontraindikace Eslikarbazepin:

-při hypersenzitivitě na léčivou látku či jiné deriváty karboxamidu (např. karbamazepin) -AV blok druhého nebo třetího stupně

Interakce Lakosamid:

-při současné léčbě inhibitory CYP2C9 (např.flukonazolem) a CYP3A4 (např. ketokonazolem, klaritromycinem) může dojít ke ↑ systémové expozici LCM -silné induktory enzymů, vč. antiepileptik ↓ systémovou expozici LCM (asi o 25 %)

Interakce Rufinamid:

-při současné léčbě valproátem - významné ↑ c RFM -RFM indukuje CYP3A4 a může tedy ↓ c látek, které jsou tímto enzymem metabolizovány

Interakce Levetiracetam:

-při současném podání LEV a metotrexátu může dojít k ↓ clearance metotrexátu a k ↑ jeho c v krvi

Specifika léčby u žen:

-při výběru vhodného léku se zohledňuje riziko závažných malformací plodu - neměl by být používán valproát -přednost má monoterapie -při zjištění gravidity se terapie nevysazuje -kojení není kontraindikováno, ale většina antiepileptik přestupuje do mateřského mléka, nutné postupovat individuálně i podle stavu a vývoje dítěte -existuje i riziko rozvoje abstinenčního syndromu u nekojených dětí matek, kterým byly v průběhu těhotenství podávány barbituráty nebo benzodiazepiny -pacientky užívající hormonální kontracepci by neměly užívat enzymové induktory, které snižují její spolehlivost

Stimulace nervus vagus:

-při začátku záchvatu → aktivace pulzního generátoru (aktivaci provádí sám nemocný nebo lidé, kteří o něj pečují) -stimulována aferentní vlákna nervus vagus -áchvat lze zcela potlačit nebo zmírnit jeho průběh -mechanizmus účinku není přesně znám -aferentní vlákna n.vagus mají zakončení v řadě regionů CNS (mozeček, diencefalon, amygdala, hipokampus, inzula a řadu oblastí v mozkovém kmeni). Některé z těchto oblastí jsou potenciálním místem epileptogeneze. -pulzní generátor v levé subklavikulární oblasti na hrudníku a stimulační elektrodyna levém vagu v krční oblasti

Klinické použití Rufinamid:

-přídatná léčba Lennoxova-Gastautova syndromu - vede ke snížení celkové záchvatové frekvence a zejména záchvatů tonických a atonických

Klinické použití Lakosamid:

-přídatná léčba epilepsie s fokálními a/nebo generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty

Rozdělení z hlediska chemické struktury:

-různorodé, ATC členění - skupina N03A (ATC - Anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace léčiv) -patří sem: barbituráty a deriváty, hydantoináty, oxazolidinové deriváty, sukcinimidy, benzodiazepanové deriváty, deriváty karboxamidu, deriváty MK, jiná

Nežádoucí účinky- teratogenní:

-různý teratogenní potenciál, který se obecně ↑ se stoupající dávkou a počtem užívaných léků -významně ↑ je teratogenicita valproátu, který navíc nepříznivě ovlivňuje i následný neurokognitivní vývoj dítěte

Mechanizmus účinku Lakosamid:

-selektivně zesiluje pomalou inaktivaci a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů

Interakce Fenytoin:

-silný induktor CYP3A4, středně silným induktor CYP1A2 a transportního systému glykoproteinu P (detaily viz karbamazepin) -metabolizmus PHT může být jinými látkami ↑ nebo naopak kompetitivně inhibován -některé interakce jsou komplexní, např. fenobarbital okamžitou kompetitivní inhibicí účinek PHT nejprve zvýší, ale později způsobí pokles -obdobný účinek může mít alkohol -současně s PHT se nesmí užívat přípravky obsahující Ca2+

Nežádoucí účinky Gabapentin a pregabalin:

-somnolence, závratě, ataxie, poruchy pozornosti, poruchy řeči, zmatenost, euforie, poruchy paměti včetně amnézie, a dále ↑ chuti k jídlu a ↑ tělesné hmotnosti, dyspepsie, zácpa -specifickým nežádoucím účinkem jsou periferní otoky, PGB může vyvolat angioedém

Klasifikace epilepsie -Fokální:

A) Motorické -automatismy -atonické -klonické -epileptické spasmy -hyperkinetické -myoklonické -tonické B) Bez motorických projevů -autonomní záraz v chování -kognitivní -emoční -senzorický -Fokální přecházející do bilaterálního tonicko-klonického (FBTCS)

Klasifikace epilepsie -S neznámým účinkem:

A) Motorické -tonicko-klonické -epileptické spasmy B) Bez motorických projevů -záraz v chování

Klasifikace epilepsie -Generalizované:

A) Motorické -tonicko-klonické (GTCS) -klonické -tonické -myoklonické -myoklonicko-tonicko-klonické -myoklonické-atonické -atonické -epileptické spasmy Bez motorických projevů (absence) - typické -atypické -myoklonické -s myokloniemi víček

Interakce Eslikarbazepin:

-je možným induktorem CYP3A4 a slabým induktorem GT -↓ hladin u perorální antikoncepce, simvastatinu, rosuvastatinu a S-warfarinu -inhibitor CYP2C19

Farmakokinetika Karbamazepin:

- dobře se vstřebává z GIT, jen částečně se váže na plazmatické bílkoviny a metabolizuje v játrech -CBZ je proléčivo - aktivní metabolit karbamazepin-10,11-epoxid je tvořen CYP3A4 -biologicky poločas eliminace je v průměru 36 h po jednorázové perorální dávce, zatímco po opakovaném podání klesá při autoindukci jaterního monooxidázového systému na 16-24 h a závisí na délce podávání -u pacientů, kteří jsou na souběžné terapii s enzymatickými induktory (např. fenytoin, fenobarbital), je poločas vylučování zkrácen

Levetiracetam (LEV):

- látky ovlivňující synaptický vezikulární protein

Nežádoucí účinky Lamotrigin:

-LTG má relativně vysoké riziko rozvoje idiosynkratických kožních reakcí - mírná makulopapulózní a erytematózní vyrážka, vzácně mohou vyústit v Stevensův-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu či Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) -insomnie, bolest hlavy, úzkost, ataxie, dále závratě, diplopie, rozmazané vidění, somnolence Interakce: -Induktory GT výrazně urychlují eliminační poločas LTG a působí ↓ hladiny, po jejich vysazení naopak hladina ↑ -perorální kontraceptiva - rovněž významný induktor GT a může způsobit obdobné změny v hladině LTG -nedochází k interakci mezi LTG a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450 -u rychlých metabolizátorů (EM, UM) je i při monoterapii potřeba zvýšit denní dávku nad 400 mg a případně ji dělit do tří dílčích dávek

Farmakokinetika Lamotrigin:

-LTG se dobře vstřebává z GIT -vazba na plazmatické bílkoviny (55 %) -hlavní enzym odpovědný za metabolizmus je glukuronyltransferáza (GT), (enzym 2. fáze) -biologický poločas eliminace je přibližně 24 hodin -průměrný biologický poločas se při souběžném podávání LTG a léčiv indukujících glukuronidaci, jakými jsou např. karbamazepin a fenytoin, ↓ přibližně na 14 hodin a při podávání LTG pouze s valproátem se naopak ↑ v průměru na 70 hodin

Rozdělení z hlediska mechanizmu účinku:

-Látky blokující Na+ kanály (fenytoin, karbamazepin,eslikarbazepin, lamotrigin, rufinamid, lakosamid) -Látky blokující Ca2+ kanály (gabapentin, pregabalin), etosuximid -Látky ovlivnující synpatický vezikulární protein (levetiracetam) -Látky ovlivnující GABA-ergní transmisi (fenobarbital, primidon, benzodiazepiny, stiripentol) -Látky ovlivnující glutamátové receptory (perampanel) -Látky ovlivnující vícečetné receptory a jiné cíle (kys valproová, topiramát, zonisamid, sultiam)

Etiologie:

-Strukturální -Genetická -Infekční -Metabolická -Autoimunitní -Neznámé etiologie

Biologický poločas u typů lidí:

-U starších pacientů: mohou být ↑ volné frakce antiepileptik, clearance bývá ↓ a biologický poločas prodloužen - ↓ ledvinných funkcí - glomerulární filtrace a tubulární sekrece - může vést k hromadění antiepileptik vylučovaných ledvinami (gabapentin, pregabalin, vigabatrin, topiramát, zonisamid, sultiam, fenytoin) -během těhotenství: může dojít k významnému ↓ hladin antiepileptik (lamotrigin, levetiracetam, karbamazepin) a jsou nutné pravidelné kontroly jejich hladin (TDM). -po porodu- (většinou v průběhu 1. týdne) dochází opět ke ↑ hladiny -informace o vazbě na plazmatické bílkoviny umožňuje odhadnout přestup látky do mateřského mléka - čím ↓ vazba, tím ↑ přestup

Nežádoucí účinky záv/nez:

-Závislé na dávce: CNS nebo GIT obtíže, vznikají při příliš rychlém dávkování nebo překročení individuální maximální tolerované dávky -Nezávislé na dávce: idiosynkratické - kožní reakce, hematotoxicita, hepatotoxicita apod

Farmakokinetika Gabapentin a pregabalin:

-biologická dostupnost GBP má tendenci klesat s rostoucí dávkou -PGB se dobře se vstřebává z GIT nezávisle na dávce -minimální vazba GBP a PGB na plazmatické bílkoviny -GBP a PGB se vylučují ledvinami v nezměné formě

Mechanizmus účinku Gabapentin a pregabalin:

-blokace vodivosti napěťově řízených Ca2+ kanálů -analgetický efekt - díky interakci se sestupnými inhibičními drahami bolesti v mozku a míše

Mechanizmus účinku Etosuximid:

-blokuje Ca2+ kanály v thalamických neuronech, tím selektivně potlačuje synchronizaci v thalamokortikálním okruhu způsobující rytmické epileptiformní výboje u absencí

Nežádoucí účinky Rufinamid:

-bolesti hlavy, závratě, spavost, ataxie, nevolnost, zvracení, anorexie

Farmakokinetika Rufinamid:

-dobře se vstřebává z GIT -minimálně se váže na plazmatické bílkoviny -vylučuje se ledvinami

Farmakokinetika Fenytoin:

-dobře se vstřebává z GIT, vysoká vazba na plazmatické bílkoviny -biotransformace v játrech prostřednictvím CYP2C9 a CYP2C19 -podléhá kinetice 0. řádu - po dosažení individuální denní dávky, dochází k strmému ↑ c -biologický poločas eliminace je v průměru 24 hodin

Farmakokinetika nová antiepiletika:

-farmakokinetické vlastnosti klasických antiepileptik → prostor pro vznik lékových interakcí -některá nová antiepileptika mají farmakokinetické vlastnosti odlišné: -nevykazují vazbu na plazmatické bílkoviny -neovlivňují jaterní cytochromový systém -nemetabolizují se v játrech

-Látky ovlivnující GABA-ergní transmisi:

-fenobarbital, primidon, benzodiazepiny, stiripentol

-Látky blokující Na+ kanály:

-fenytoin, karbamazepin,eslikarbazepin, lamotrigin, rufinamid, lakosamid

-Látky blokující Ca2+ kanály:

-gabapentin, pregabalin), etosuximid

Lékové interakce antiepileptik:

-hypoalbuminemie při nefrotickém syndromu a vytěsnění z vazby na bílkovinu při uremii ↑ volnou frakci antiepileptik -nižší dávkování nebo delší intervaly mezi dávkami, a to zejména u antiepileptik, která jsou z ≥ 30 % vylučována nezměněna močí -antiepileptika s nízkou vazbou na bílkoviny jsou odstraňována hemodialýzou u dialyzovaných pacientů → po ukončení hemodialýzy je často nutné podat dávku navíc -jaterní selhání ↓ biotransformaci některých antiepileptik a zapříčiňuje hypoalbuminemii -lékem volby jsou antiepileptika s nízkou vazbou na bílkoviny a s nízkou úrovní jaterní metabolizace (gabapentin, pregabalin, levetiracetam a topiramát) -inhibitory karboanhydrázy (topiramát, zonisamid, sultiam, acetazolamid) ↓ renální exkreci citrátu a ↑ pH moči -mohou způsobit hyperchloremii, metabolickou acidózu se ↑ rizikem nefrolitiázy, osteomalacii a omezení růstu u dětí----navzájem nekombinovat

Nežádoucí účinky:

-identifikovány některé biomarkery označující predispozici k život ohrožujícím vedlejším účinkům -např. Stevensův-Johnsonův syndrom navozený karbamazepinem je: -u asijatů spojen s HLA-B*1502 a podání karbamazepinu je u těchto lidí kontraindikováno -u evropanů představuje stejné riziko přítomnost alely HLA-A*3101

Mechanizmus účinku Eslikarbazepin:

-jako karbamazepin (stabilizuje napěťově řízené Na+ kanály)

Interakce Karbamazepin:

-současné podání inhibitorů CYP3A4 nebo inhibitorů epoxidhydrolázy může vyvolat nežádoucí účinky (zvýšení plazmatických koncentrací(↑ c) CBZ nebo jeho 10,11-epoxidu) -analgetika (ibuprofen), antibiotika (některá makrolidová nebo ciprofl oxacin), antidepresiva (fluoxetin, trazodon), antiepileptika (stiripentol), antimykotika (ketokonazol, flukonazol), antihistaminika (loratadin), antipsychotika (olanzapin, kvetiapin), antituberkulotika (izoniazid), inhibitory karboanhydrázy (acetazolamid), přípravky kardiovaskulární (diltiazem, verapamil) nebo grapefruitová šťáva -hladinu 10,11-epoxidu zvyšuje např. kvetiapin nebo kyselina valproová Interakce: -současné podání induktorů CYP3A4 může ↓ c CBZ a jejich vysazení může naopak ↑ c -antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, primidon), cytostatika cisplatina), antituberkulotika (rifampicin), bronchodilatancia a antiastmatika (teofylin, aminofylin) nebo rostlinné přípravky obsahující třezalku -CBZ - silný induktor CYP3A4 může ↓ c -warfarin, antiepileptika (klobazam, klonazepam, etosuximid, lamotrigin, perampanel, primidon, tiagabin, topiramát, valproát, zonisamid), antidepresiva, antipsychotika, antivirotika, hormonální kontraceptiva, hypolipidemika, kortikosteroidy, imunosupresiva, levotyroxin

Kontraindikace Etosuximid:

-těžké poruchy funkce jater nebo ledvin

Kontraindikace Gabapentin a pregabalin:

-těžké poruchy funkce ledvin

Postup výběru optimálního léčebného přípravku:

-u nově diagnostikovaných pacientů je léčba zahájena monoterapií -při selhání, možnost volby 2. léku nebo kombinované terpie -kombinovaná terapie → více nežádoucích účinků -pokud i kombinovaná terapie selhává--> stimulace nervus vagus

Vysazování léčby antiepileptiky:

-u plně kompenzovaných pacientů není důvod k vysazení medikace -vysazení léčby u plně kompenzovaných pacientů je obecně spojeno s > 2× vyšším rizikem recidivy záchvatů oproti pacientům, kteří při plné kompenzaci léčbu nevysazují -u pacientů po epileptochirurgickém zákroku, kteří jsou zcela bez záchvatů, se začíná s vysazováním minimálně 1 - 2 roky od operace -rychlost vysazování je individuální, obvykle 6 - 12 měsíců

Farmakokinetika řád, denní dávka:

-u většiny antiepileptik je lineární (kinetika 1. řádu) s výjimkou fenytoinu (kinetika 0. řádu), u kterého dochází po nasycení enzymatického systému při dalším zvýšení dávky k exponenciálnímu růstu hladiny. -značné individuální rozdíly v denní dávce potřebné k dosažení terapeutického rozmezí v plazmě (40-100 μmol/L) -využití TDM

Mechanizmus účinku:

-u většiny pacientů s epilepsií není známa přesná etiopatogeneze na úrovni receptorů či iontových kanálů -antiepileptika s různým mechanizmem účinku mají často prokázanou účinnost u stejného typu záchvatů -látky s obdobným mechanizmem účinku nemusí být klinicky stejně účinné -znalosti o mechanizmech účinků mohou pomoci při volbě dalšího antiepileptika, nebo zejména při polyterapii, kdy se kombinují léky s různým mechanizmem účinku

Klinické použití Eslikarbazepin:

-v přídatné léčbě epilepsií s fokálními a/nebo generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty -výhodou je dávkování 1x denně

Nežádoucí účinky Fenytoin:

-v závislosti na dávce se objevují CNS nežádoucí účinky - diplopie, nystagmus, ataxie, poruchy řeči, únava, somnolence, nauzea, zvracení, někdy zvýšená dráždivost, insomnie, motorický neklid, parestezie -ojediněle třes, dyskineze nebo dystonie obdobné účinku vyvolanému fenothiazidy -při dlouhodobém užívání se může objevit hyperplazie dásní a hirzutizmus, hypertrichóza, zhrubnutí rysů v obličeji, mozečková atrofie a ataxie, senzitivní neuropatie, myelopatie, hepatopatie, osteomalacie/osteoporóza, poruchy krvetvorby, jaterní poškození -vzácné jsou závažné kožní nežádoucí účinky v podobě Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Nežádoucí účinky Karbamazepin:

-v závislosti na dávce se objevují CNS nežádoucí účinky - snížení pozornosti, rozmazané vidění, diplopie, závratě, ataxie a nauzea, později i únava, ospalost, zvracení, zmatenost, nystagmus, bolest hlavy -kožní alergické reakce -kardiologické nú - prodloužení intervalu PR, bradykardie, AV blokáda, vznik nebo zhoršení srdeční nedostatečnosti -při dlouhodobé léčbě je riziko osteomalacie/osteoporózy, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu s hyponatremií, případně retence tekutin -vzácně závažný útlum krvetvorby, hepatopatie, lymfadenopatie s rizikem vzniku pseudolymfomu nebo syndromy připomínající lupus erythematodes -laboratorně je častá a většinou klinicky nevýznamná leukopenie a elevace GMT

Lékové interakce antiepileptik- ovlivnění způsobené vazbou léků na plazmatické bílkoviny:

-ve většině případů klinicky nevýznamné -může se uplatnit zejména při hypoproteinemii -vytěsněním z vazby na plazmatické bílkoviny způsobuje přechodné známky toxicity

Výběr optimálního léčebného přípravku:

-volba optimální léčby je založena na klasifikaci záchvatů a proměnných specifických pro pacienta: věk, komorbidity, životní styl -léčivo: zvažují se vlastnosti a toxicita léčivého přípravku: mechanizmus účinku, farmakokinetika, potenciál pro lékové interakce a možné nežádoucí účinky

Mechanizmus účinku Levetiracetam:

-váže na synaptický vezikulární protein 2A. Ten se podílí na fúzi vezikulů a exocytóze neurotransmiterů (GABA, glutamátu) -LEV dále částečně inhibuje Ca2+ kanály a snížuje uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob

Biologický poločas:

-většina antiepileptik má dostatečně dlouhý biologický poločas, aby mohla být podávána v 1 - 2 denních dávkách -u některých pacientů přesto dochází k významnému kolísání hladiny s možnými obdobími přechodné intoxikace (typicky asi 1-2 hodiny po užití dávky) -nebo relapsu záchvatů (před užitím dávky či bezprostředně poté) -výjimkou v počtu denních dávek je gabapentin, který je nutné podávat ve 3 - 4 denních dávkách - kvůli jeho omezenému vstřebávání ze střeva

Léčba status epilepticus:

-za hrozící status epilepticus je považován generalizovaný tonicko-klonický záchvat trvající déle než 5 minut nebo opakující se záchvaty, mezi nimiž pacient nenabude vědomí -rozvinutý status epilepticus je stav, kdy záchvat trvá i po podání adekvátní dávky benzodiazepinů (diazepam) (většinou trvání > 30 minut) -při delším trvání statu dochází k internalizaci GABAA receptorů, což vede k poklesu účinnosti benzodiazepinů v této fázi -rozvinutý status epilepticus je léčen antiepileptiky i.v. (fenytoin, valproát, levetiracetam) -při selhání této léčby se status považuje za refrakterní a je nutné farmakologicky navodit kóma při monitoraci jeho úrovně pomocí EEG - používá se thiopental, propofol nebo midazolam

Mechanizmus účinku:

1) ↓ presynaptické excitability a uvolnění neurotransmiterů ▪1a) blokáda Na+ kanálu, ▪1b) blokáda Ca2+ kanálu ▪1c) modulace synaptického vezikulárního proteinu 2) posílení GABA-ergní transmise - prodloužené nebo častější otevření chloridového ionoforu v GABA receptoru, inhibice degradace nebo transportu GABA ze synapse 3) ↓ postsynaptické excitability glutamátových receptorů - AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolepropionová) nebo NMDA-receptoru (N-metyl-D-aspartát)