Farmakologija. 2 seminaras

Širdies skersaruožių raumenų veikimo potencialas

Membranos potencialas atidaro L tipo Ca kanalus, Ca patenka į kardiomiocitą, iš sarkoplazminio tinklo ca indukuota Ca paleidimas (RyR receptorius)

Aktino - miozino sąveika

Miozino L chain aktyvuojama lengvosios grandinės kinazės, o šią aktyvuoja kalmodulino. Miozino fosfatazė atjungia ATP. Ją reguliuoja cAMP/cGMP

Antagonizmo efektyvumas

Nulinis. Tik mažina agonisto efektyvumą.

Receptorius

makromolekul, reikalinga komunikuoti ir funkcionuoti skirtingoms ląstelėms. Aktyvina skirtingi specifiniai hormonai, mediatoriai, transmiteriai.

Jonų kanalai. SKirstymas. Pvz.

makromolekulės, savyje turinčios receptorius, reikalingus aktyvacijai/paklūsta įtampos svyravimams. Vietiniai anestetikai blokuoja kanalus per konformacijos pokytį/ G baltymą.

Jaudrieji audiniai. Ramybės potencialas

neuronai, širdies, lygieji ir skersaruožiai raumenys bei liaukinės ląstelės. -60mV

Su kinazėmis susiję receptoriai. 3 tipai. Reikšmė.

play a major role in controlling cell division, growth, differentiation, inflammation, tissue repair, apoptosis and immune responses Tirozino kinazės receptoriai lemia kaskadą, kuri lemia augimo faktorių susidarymą. Treonino kinazės receptoriai augimo faktoriaus transformacija Citokinų receptoriai - interferonui, kolonija stimuliuojantiems faktoriams.

Jeigu DNR nepažeista, Rb fosforilintas, tai vyksta:

skatina augimo faktoriai, kaip: PDGF, VEGF, EGF, FGF...- per kinazėmis asociuotus receptorius, per G baltymą. DNR replikuojama

Jaudrumas

tai ląstelių savybė, pasižymėti staigiu elektriniu atsaku į membranos depoliarizaciją - veikimo potencialu.

Integrinų reikšmė ląstelės cikle

transmembraniniai baltymai - kurie reguliuoja CDK, taip pat P21 ir P27 per p53 ekspreciją, kontakruoja su augimo faktoriais

kaspazių reikšmė apoptozėje

Kazpazės atsakingos už tolimesnę ląstelės degradacijos kaskadą. Tai priklauso ir nuo antiapoptotinių faktorių. Endogeninis kazpazių inhibitorius - survininas - turi didelę ekpresiją navikiniame audinyje.

K kanalų tipai

1) Įtampai jautrūs - dalyvauja repoliarizacijoje, limituoja depoliarizacijos max.; Ca aktyvuojami 2) Į vidinę tėkmę orientuoti: G aktyvuojami (sukelia inhibiciją, didina K kaupimąsi) ATP jautrūs (kai mažai ATP, lemiama inhibicija insulino sekrecijoje) 3) Dviejų porų domenų. Nejautrūs įtampai, atviri ramybės potencialo kūrime

Ca reguliacija. Ca įėjimo kontrolė

1) Įtampai jautrūs kanalai: L -lygieji raumenys, kardiomiocitai; N - neurotransmiteriai, hormonai. T - neuronuose, moduliuoja kitus. Dihidropiridinai, verapamilis, pregabalinas 2) Su ligandais susieti. P2x receptorius lygiuosiuose raumenyse. Ligandas ATP 3) Atsargų - papildymo kanalai (SOC). Reaguoja į ET atsargų balansą. 4) Na-Ca mainų kanalai

Agonizmas

Agonizmas - sukeliamas norimas efektas

Apoptozės aktyvinimas

Aktyvinama per TNF receptorius, p53, BCl-2 šeimos baltymus, citochromą C iš mitochondrijų - kurie per APAF-1 ir kitus proteinus aktyvuoja kaspazes

Alosterinė moduliacija

Alosteriniai centrai - ne aktyvieji kiti centrai, per kuriuos molekulės gali moduliuoti receptoriaus veikimą slopindami ar stiprindami atsaką į ligandą.

Negrįžtamo konkurencinio antagonizmo pavyzdys 2

Aspirinas. Kovalentinis ryšys. Verapamilis - blokuoja Ca įtekėjimą

Lygiojo raumens veikimo potencialas

L-Ca kanalų įtampa (RyR toliau). Per G baltymą aktyvuojant IP3, kalmodulino sistemą, ATP jautrūs P2X receptoriai. Lygų raumenį kontraktuoja ir humoralinis poveikis (ne tik NI)

Membrana ramybėje laidumas.

Laidi K, nelaidi Na.

Pernešimo baltymai

atsakingi už jonų, ne lipofilinių molekulių pernešimą.

Rb baltymo reikšmė ląstelės cikle

baltymas, kol nėra fosforilintas, „laiko" ląstelę G0 stadijoje, blokuodamas E2F transkripcijos faktorius, reikalingus aktyvuoti genams, atsakingiems už ląstelės dalijimąsi - dihidrofolatreduktazės, DNR-polimerazės, timidino kinazės...

Per G baltymą ląstelės ciklą reguliuojančios medžiagos

ciklinai, ciklinų kinazės

Rezerviniai receptoriai

Rezerviniai receptoriai - receptoriai, be kurių papildomo aktyvavimo įmanomas 100% efektyvumas

Savaiminė aktyvacija

Savaiminė aktyvacija -serotonino, endokanabinoidinių, benzodiazepinų. Inversinio agonizmo metu slopinama.

Receptorių šeimos 4

1 Jonotropiniai (nikotino, ach,) 2 Metabotropiniai (G baltymo) (adrenorecept. dopa, opioidiniai) 3 Su kinazėmis susiję receptoriai 4 Branduolio receptoriai

cAMP. Kas blokuoja fosfodiesterazes?

1) Aktyvina fosfodiesterazę 2) Aktyvina proteinkinazę (per ją daug fermentų fosforilina, aktyvina/slopina), lemia kanalų atidarymą (k atidaro; Ca inhibuoja) 3) Jonų kanalai tiesiogiai Fosfodiesterazes blokuoja: teofilinas, kofeinas, milirononas. Sildenafilis blokuoja cGMP

Ca reguliacija. Ca šalinimo kontrolė

1) Ca -ATP azė (pompa) 2) Na-Ca mainai už 3 Na jonus 1 Ca. Be ATP energijos - pagal gradientą. Šiuos kanalus moduliuoja digoksinas.

Ca vidinis perskirstymas

1) Per IP3 (G baltymo poveikyje fosfolipaze C) atpalaiduoja iš ET. 2) Per RYR (ryanodino receptorius) per kofeiną + Ca inicijuotas Ca atpalaidavimas. 3) Mitochondrijų atsargos išsekus Ca citozolyje

Pagrindinės vaistų taikinių grupės (4)

1) Receptoriai 2) Ligandų veikiami jonų kanalai 3) Nešikliai baltymai 4) Fermentai

Desensitizacija=Tachifilaksija, Toleranciją, refrakteriškumą ir atsparumą sąlygojantys veiksniai:

1) Receptorių konformacija, fosforilinimas 2) Receptorių nykimas (panirimas dėl gonadotropino RP mažina gonadotropino koncentraciją ilgainiui) 3) Meidatorių išsekimas 4) Metabolizmo aktyvėjimas 5) Fiziologinė adaptacija RAAS kompensuoja tiazidų poveikį (jie mažina AKS) 6) Aktyvi ekskrecija vaisto (navikas)

Jonų kanalai charakterizuojami:

1) Selektyvumas jonams 2) Ativėrima (įtampa/ligandai/intraląsteliniai Ca signalai) 3) Molekulinė architektonika

Ląstelės jonų kanalų atsidarymo reguliacija

1. Ligandas besijungiantis tiesiai prie kanalo 2. Per G baltymą ir proteinkinazes. Pvz.: opiatai ir betaadrenoreceptorių agonistai mobuliuoja K ir Ca kanalus. 3. Intraceliuliniai singalai (aukščiau aptarti - Ca savaiminiai kanalai, ATP, GTP...)

G baltymo metabotropiniai receptoriai. Veikimas pagal tipus (alfa grandies)

Ach rp., beta adrenorp., chemokinų, dopamino, opioidiniai. Veikimas: beta, gama -> alfa + GTP -> A) Gs tipas. Aktyvina adenilat ciklazę (choleros toksinas) B) Gi tipas. Inhibuoja adenilatciklazę (kanabinoidai, opioidai) C) G0 tipas - inhibicinis D) Gq -aktyvuoja fosfolipazę C E) gama-beta -> aktyvina įv. keliai kanalai, kinazės

P21 baltymo reikšmė ląstelės cikle

CDK inhibitorius. Esant DNR pažeidimui (identifikuojamas prieš S fazę), aktyvuojamas p53 genas. jis aktyvina P21, kuris blokuoja Rb fosforilinimą.

Grįžtamo konkurencinio antagonizmo pavyzdys

Captoprilum. Efektyvumas nemažėja, mažėja stiprumas.

Dalinis agonizmas

Dalinis agonizmas - sukelimas submaksimalus efektas

Branduolio receptoriai

Daro įtaką genu receptoriai. Juos pasiekia tik lipofilinės medžiagos (vitaminai D,A) steroidiniai hormonai,RR, ksenobiotikai.

Į ką orientuotas vaistų poveikis? Išimtys: antimikrobiniai, kolchicinas, antinavikiniai

Dauguma vaistų savo poveikį duoda jungdamiesi prie baltymų, išskyrus - antinavikiniai, antimikrobiniai (prie DNR). BIfosfonatai - prie kalcio druskų jungiasi - jos tampa toksiškos osteoklastams. Kolchicinas - reaguoja su tubulinu.

1) Vaistas. Apibrėžimas, gavimo būdai 2) Farmakologija 3) Farmakogenetika 4) Farmakogenomika 5) Farmakoepidemiologija

Farmakologija - mokslas tiriantis vaistų poveikį gyvo organizmo funkcionavimui. Farmakogenetika - susijusi daugiau su šeiminiu polinkiu dėl atsparumo ar padidinto jautrumo tam tikram vaistui. Farmakogenomika - nagrinėja kaip žmogaus genomas, įtakoja sustiprintą/susilpnintą vaisto poveikį organizmui. Farmakoepidemiologija - kaip vaistas paveikia populiacijos rodiklius, kaip reikalingas tam tikrose populiacijose.

Su kinazėmis susiję receptoriai per endoląstelinius baltymus:

Fermentų aktyvacija, jonų kanalų, receptorių aktyvacija, transporterių didinimu, transkripcijos faktorių didinimu, kontraktinių baltymų aktyvumo didinimu, sekrecijos didinimu.

Ląstelės ciklo fazės

G1 fazė - ląstelė ruošiasi DNR replikacijai S fazė - DNR replikacija G2 fazė - ląstelė ruošiasi dalijimuisi M fazė - ląstelė dalijasi G0 - tyli

Jonotropiniai

Greito veikimo, ekstraceliulinis veikimas (transmembraniniai)

Inversinis agonizmas

Inversinis agonizmas- sukeliamas atvirkštinis efektas.

Ca reguliacija. Keliai.

Patekimas (4), šalinimas (2), vidinis perskirstymas

Skersaruožių raumenų veikimo potencialas

Per endoląstelinė Ca (sarkoplazminiame tinkle)

Desensitizacija=Tachifilaksija

Per kelias minutes išsivystantis vaistų efektyvumo mažėjimas

Tolerancija

Per kelias savaites, mėnesius išsivystantis vaistų efektyvumo mažėjimas

Apoptozė. Kas tai, kaip vyksta

Programuota ląstelės žūtis. Ląstelė susitraukia ir sunyksta - į aplinką nepatenka aktyvūs fermentai, DNR fragmentai - kurie iniciuotų uždegimą. Makrofagas praryja + pats išskirdamas antiuždegiminius faktorius - TGF-beta ir IL-10

Atsparumas

Sumažėjęs vaisto efektyvumas mikroorganizmams (parazitams)

Mediatorių grupės 2. Kas atpalaiduoja?

Talpinami granulėse - egzocitozė (neurotransmitoriai, moduliatoriai, gormonai, citokinai, augimo faktoriai) !Ca atpalaiduoja per įtampai jautrius kanalus patekęs vidun. Jungiasi prie SNARE baltymų, aktyvina pūslelės judėjimą link plyšio. Produkuojami ir atpalaiduojami po signalo (NO, kanabinoidai, prostanoidai). !Aktyvinama NO sintazė ir fosfolipazė A2 (arachidoninės r.)

Refrakteriškumas

Vaisto terapinio poveikio išnykimas

Vaistų antagonizmas. Rūšys 5

Vieno vaisto poveikis gali būti susilpnintas ar panaikintas, veikiant kitam vaistui.. 1) Cheminis AK + toksinai; dimercaprolum (chelatas) sujungia sunkiuosius metalus 2) Farmakokinetinis - fenobarbitalis didina varfarino metabolizmą (rezorbcija, pasiskirstymas aud, eliminacija etc.) 3) Receptorių blokavimas 4) Konkurencinis antagonizmas (grįžtamas, negrįžtamas) 5) Fiziologinis antagonizmas

Veikimo potencialą sukelia 4

a) sinapsinis sužadinimas b) kitas, netoli ląstelėje atsiradęs membranos sužadinimas c) sensoriniai stimulai d) spontaninis pacemaker'ių aktyvumas

Metaloproteinazių reikšmė ląstelės cikle

Šie fermentai reikalingi augimui, taip pat susiję su tam tikromis ligomis (RA, periodontitas, makulės degeneracija, navikine infiltracija ir augimu). Susijusios su angiogeneze. Jų aktyvinimą stimuliuoja augimo faktoriai, jas sekretuoja ir pačios ląstelės. Jas inaktyvina - TIMPS.

Afinitetas Efektyvumas

•Afinitetas - tendencija ligandui (vaistui) prisijungti prie receptoriaus •Efektyvumas - gebėjimas inicijuoti pokyčius susijusius su vaisto efektu.