Farmakologija. 2 seminaras
Širdies skersaruožių raumenų veikimo potencialas
Membranos potencialas atidaro L tipo Ca kanalus, Ca patenka į kardiomiocitą, iš sarkoplazminio tinklo ca indukuota Ca paleidimas (RyR receptorius)
Aktino - miozino sąveika
Miozino L chain aktyvuojama lengvosios grandinės kinazės, o šią aktyvuoja kalmodulino. Miozino fosfatazė atjungia ATP. Ją reguliuoja cAMP/cGMP
Antagonizmo efektyvumas
Nulinis. Tik mažina agonisto efektyvumą.
Receptorius
makromolekul, reikalinga komunikuoti ir funkcionuoti skirtingoms ląstelėms. Aktyvina skirtingi specifiniai hormonai, mediatoriai, transmiteriai.
Jonų kanalai. SKirstymas. Pvz.
makromolekulės, savyje turinčios receptorius, reikalingus aktyvacijai/paklūsta įtampos svyravimams. Vietiniai anestetikai blokuoja kanalus per konformacijos pokytį/ G baltymą.
Jaudrieji audiniai. Ramybės potencialas
neuronai, širdies, lygieji ir skersaruožiai raumenys bei liaukinės ląstelės. -60mV
Su kinazėmis susiję receptoriai. 3 tipai. Reikšmė.
play a major role in controlling cell division, growth, differentiation, inflammation, tissue repair, apoptosis and immune responses Tirozino kinazės receptoriai lemia kaskadą, kuri lemia augimo faktorių susidarymą. Treonino kinazės receptoriai augimo faktoriaus transformacija Citokinų receptoriai - interferonui, kolonija stimuliuojantiems faktoriams.
Jeigu DNR nepažeista, Rb fosforilintas, tai vyksta:
skatina augimo faktoriai, kaip: PDGF, VEGF, EGF, FGF...- per kinazėmis asociuotus receptorius, per G baltymą. DNR replikuojama
Jaudrumas
tai ląstelių savybė, pasižymėti staigiu elektriniu atsaku į membranos depoliarizaciją - veikimo potencialu.
Integrinų reikšmė ląstelės cikle
transmembraniniai baltymai - kurie reguliuoja CDK, taip pat P21 ir P27 per p53 ekspreciją, kontakruoja su augimo faktoriais
kaspazių reikšmė apoptozėje
Kazpazės atsakingos už tolimesnę ląstelės degradacijos kaskadą. Tai priklauso ir nuo antiapoptotinių faktorių. Endogeninis kazpazių inhibitorius - survininas - turi didelę ekpresiją navikiniame audinyje.
K kanalų tipai
1) Įtampai jautrūs - dalyvauja repoliarizacijoje, limituoja depoliarizacijos max.; Ca aktyvuojami 2) Į vidinę tėkmę orientuoti: G aktyvuojami (sukelia inhibiciją, didina K kaupimąsi) ATP jautrūs (kai mažai ATP, lemiama inhibicija insulino sekrecijoje) 3) Dviejų porų domenų. Nejautrūs įtampai, atviri ramybės potencialo kūrime
Ca reguliacija. Ca įėjimo kontrolė
1) Įtampai jautrūs kanalai: L -lygieji raumenys, kardiomiocitai; N - neurotransmiteriai, hormonai. T - neuronuose, moduliuoja kitus. Dihidropiridinai, verapamilis, pregabalinas 2) Su ligandais susieti. P2x receptorius lygiuosiuose raumenyse. Ligandas ATP 3) Atsargų - papildymo kanalai (SOC). Reaguoja į ET atsargų balansą. 4) Na-Ca mainų kanalai
Agonizmas
Agonizmas - sukeliamas norimas efektas
Apoptozės aktyvinimas
Aktyvinama per TNF receptorius, p53, BCl-2 šeimos baltymus, citochromą C iš mitochondrijų - kurie per APAF-1 ir kitus proteinus aktyvuoja kaspazes
Alosterinė moduliacija
Alosteriniai centrai - ne aktyvieji kiti centrai, per kuriuos molekulės gali moduliuoti receptoriaus veikimą slopindami ar stiprindami atsaką į ligandą.
Negrįžtamo konkurencinio antagonizmo pavyzdys 2
Aspirinas. Kovalentinis ryšys. Verapamilis - blokuoja Ca įtekėjimą
Lygiojo raumens veikimo potencialas
L-Ca kanalų įtampa (RyR toliau). Per G baltymą aktyvuojant IP3, kalmodulino sistemą, ATP jautrūs P2X receptoriai. Lygų raumenį kontraktuoja ir humoralinis poveikis (ne tik NI)
Membrana ramybėje laidumas.
Laidi K, nelaidi Na.
Pernešimo baltymai
atsakingi už jonų, ne lipofilinių molekulių pernešimą.
Rb baltymo reikšmė ląstelės cikle
baltymas, kol nėra fosforilintas, „laiko" ląstelę G0 stadijoje, blokuodamas E2F transkripcijos faktorius, reikalingus aktyvuoti genams, atsakingiems už ląstelės dalijimąsi - dihidrofolatreduktazės, DNR-polimerazės, timidino kinazės...
Per G baltymą ląstelės ciklą reguliuojančios medžiagos
ciklinai, ciklinų kinazės
Rezerviniai receptoriai
Rezerviniai receptoriai - receptoriai, be kurių papildomo aktyvavimo įmanomas 100% efektyvumas
Savaiminė aktyvacija
Savaiminė aktyvacija -serotonino, endokanabinoidinių, benzodiazepinų. Inversinio agonizmo metu slopinama.
Receptorių šeimos 4
1 Jonotropiniai (nikotino, ach,) 2 Metabotropiniai (G baltymo) (adrenorecept. dopa, opioidiniai) 3 Su kinazėmis susiję receptoriai 4 Branduolio receptoriai
cAMP. Kas blokuoja fosfodiesterazes?
1) Aktyvina fosfodiesterazę 2) Aktyvina proteinkinazę (per ją daug fermentų fosforilina, aktyvina/slopina), lemia kanalų atidarymą (k atidaro; Ca inhibuoja) 3) Jonų kanalai tiesiogiai Fosfodiesterazes blokuoja: teofilinas, kofeinas, milirononas. Sildenafilis blokuoja cGMP
Ca reguliacija. Ca šalinimo kontrolė
1) Ca -ATP azė (pompa) 2) Na-Ca mainai už 3 Na jonus 1 Ca. Be ATP energijos - pagal gradientą. Šiuos kanalus moduliuoja digoksinas.
Ca vidinis perskirstymas
1) Per IP3 (G baltymo poveikyje fosfolipaze C) atpalaiduoja iš ET. 2) Per RYR (ryanodino receptorius) per kofeiną + Ca inicijuotas Ca atpalaidavimas. 3) Mitochondrijų atsargos išsekus Ca citozolyje
Pagrindinės vaistų taikinių grupės (4)
1) Receptoriai 2) Ligandų veikiami jonų kanalai 3) Nešikliai baltymai 4) Fermentai
Desensitizacija=Tachifilaksija, Toleranciją, refrakteriškumą ir atsparumą sąlygojantys veiksniai:
1) Receptorių konformacija, fosforilinimas 2) Receptorių nykimas (panirimas dėl gonadotropino RP mažina gonadotropino koncentraciją ilgainiui) 3) Meidatorių išsekimas 4) Metabolizmo aktyvėjimas 5) Fiziologinė adaptacija RAAS kompensuoja tiazidų poveikį (jie mažina AKS) 6) Aktyvi ekskrecija vaisto (navikas)
Jonų kanalai charakterizuojami:
1) Selektyvumas jonams 2) Ativėrima (įtampa/ligandai/intraląsteliniai Ca signalai) 3) Molekulinė architektonika
Ląstelės jonų kanalų atsidarymo reguliacija
1. Ligandas besijungiantis tiesiai prie kanalo 2. Per G baltymą ir proteinkinazes. Pvz.: opiatai ir betaadrenoreceptorių agonistai mobuliuoja K ir Ca kanalus. 3. Intraceliuliniai singalai (aukščiau aptarti - Ca savaiminiai kanalai, ATP, GTP...)
G baltymo metabotropiniai receptoriai. Veikimas pagal tipus (alfa grandies)
Ach rp., beta adrenorp., chemokinų, dopamino, opioidiniai. Veikimas: beta, gama -> alfa + GTP -> A) Gs tipas. Aktyvina adenilat ciklazę (choleros toksinas) B) Gi tipas. Inhibuoja adenilatciklazę (kanabinoidai, opioidai) C) G0 tipas - inhibicinis D) Gq -aktyvuoja fosfolipazę C E) gama-beta -> aktyvina įv. keliai kanalai, kinazės
P21 baltymo reikšmė ląstelės cikle
CDK inhibitorius. Esant DNR pažeidimui (identifikuojamas prieš S fazę), aktyvuojamas p53 genas. jis aktyvina P21, kuris blokuoja Rb fosforilinimą.
Grįžtamo konkurencinio antagonizmo pavyzdys
Captoprilum. Efektyvumas nemažėja, mažėja stiprumas.
Dalinis agonizmas
Dalinis agonizmas - sukelimas submaksimalus efektas
Branduolio receptoriai
Daro įtaką genu receptoriai. Juos pasiekia tik lipofilinės medžiagos (vitaminai D,A) steroidiniai hormonai,RR, ksenobiotikai.
Į ką orientuotas vaistų poveikis? Išimtys: antimikrobiniai, kolchicinas, antinavikiniai
Dauguma vaistų savo poveikį duoda jungdamiesi prie baltymų, išskyrus - antinavikiniai, antimikrobiniai (prie DNR). BIfosfonatai - prie kalcio druskų jungiasi - jos tampa toksiškos osteoklastams. Kolchicinas - reaguoja su tubulinu.
1) Vaistas. Apibrėžimas, gavimo būdai 2) Farmakologija 3) Farmakogenetika 4) Farmakogenomika 5) Farmakoepidemiologija
Farmakologija - mokslas tiriantis vaistų poveikį gyvo organizmo funkcionavimui. Farmakogenetika - susijusi daugiau su šeiminiu polinkiu dėl atsparumo ar padidinto jautrumo tam tikram vaistui. Farmakogenomika - nagrinėja kaip žmogaus genomas, įtakoja sustiprintą/susilpnintą vaisto poveikį organizmui. Farmakoepidemiologija - kaip vaistas paveikia populiacijos rodiklius, kaip reikalingas tam tikrose populiacijose.
Su kinazėmis susiję receptoriai per endoląstelinius baltymus:
Fermentų aktyvacija, jonų kanalų, receptorių aktyvacija, transporterių didinimu, transkripcijos faktorių didinimu, kontraktinių baltymų aktyvumo didinimu, sekrecijos didinimu.
Ląstelės ciklo fazės
G1 fazė - ląstelė ruošiasi DNR replikacijai S fazė - DNR replikacija G2 fazė - ląstelė ruošiasi dalijimuisi M fazė - ląstelė dalijasi G0 - tyli
Jonotropiniai
Greito veikimo, ekstraceliulinis veikimas (transmembraniniai)
Inversinis agonizmas
Inversinis agonizmas- sukeliamas atvirkštinis efektas.
Ca reguliacija. Keliai.
Patekimas (4), šalinimas (2), vidinis perskirstymas
Skersaruožių raumenų veikimo potencialas
Per endoląstelinė Ca (sarkoplazminiame tinkle)
Desensitizacija=Tachifilaksija
Per kelias minutes išsivystantis vaistų efektyvumo mažėjimas
Tolerancija
Per kelias savaites, mėnesius išsivystantis vaistų efektyvumo mažėjimas
Apoptozė. Kas tai, kaip vyksta
Programuota ląstelės žūtis. Ląstelė susitraukia ir sunyksta - į aplinką nepatenka aktyvūs fermentai, DNR fragmentai - kurie iniciuotų uždegimą. Makrofagas praryja + pats išskirdamas antiuždegiminius faktorius - TGF-beta ir IL-10
Atsparumas
Sumažėjęs vaisto efektyvumas mikroorganizmams (parazitams)
Mediatorių grupės 2. Kas atpalaiduoja?
Talpinami granulėse - egzocitozė (neurotransmitoriai, moduliatoriai, gormonai, citokinai, augimo faktoriai) !Ca atpalaiduoja per įtampai jautrius kanalus patekęs vidun. Jungiasi prie SNARE baltymų, aktyvina pūslelės judėjimą link plyšio. Produkuojami ir atpalaiduojami po signalo (NO, kanabinoidai, prostanoidai). !Aktyvinama NO sintazė ir fosfolipazė A2 (arachidoninės r.)
Refrakteriškumas
Vaisto terapinio poveikio išnykimas
Vaistų antagonizmas. Rūšys 5
Vieno vaisto poveikis gali būti susilpnintas ar panaikintas, veikiant kitam vaistui.. 1) Cheminis AK + toksinai; dimercaprolum (chelatas) sujungia sunkiuosius metalus 2) Farmakokinetinis - fenobarbitalis didina varfarino metabolizmą (rezorbcija, pasiskirstymas aud, eliminacija etc.) 3) Receptorių blokavimas 4) Konkurencinis antagonizmas (grįžtamas, negrįžtamas) 5) Fiziologinis antagonizmas
Veikimo potencialą sukelia 4
a) sinapsinis sužadinimas b) kitas, netoli ląstelėje atsiradęs membranos sužadinimas c) sensoriniai stimulai d) spontaninis pacemaker'ių aktyvumas
Metaloproteinazių reikšmė ląstelės cikle
Šie fermentai reikalingi augimui, taip pat susiję su tam tikromis ligomis (RA, periodontitas, makulės degeneracija, navikine infiltracija ir augimu). Susijusios su angiogeneze. Jų aktyvinimą stimuliuoja augimo faktoriai, jas sekretuoja ir pačios ląstelės. Jas inaktyvina - TIMPS.
Afinitetas Efektyvumas
•Afinitetas - tendencija ligandui (vaistui) prisijungti prie receptoriaus •Efektyvumas - gebėjimas inicijuoti pokyčius susijusius su vaisto efektu.