12. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
TRISOMÍA DEL C.18 (47 XY,+18/47 XX,+18) SÍNDROME DE EDWARDS
2ª trisomía más frecuente, principal anomalía cromosómica en nacidos muertos con malformaciones congénitas, descubierta en 1960 por John H.Edwards, afecta a 1/8000 nacidos vivos, muchas concepciones no llegan a gestación, sólo vemos una pequeña fracción de estas( a diferencia de la trisomía c.7 que no llega a término), la expectativa de llevar a término la concepción es mayor en la trisomía 21 que en esta. Fenotipicamente estos individuos presentan la cara y mandíbulas pequeñas, posición baja de las orejas, esternón corto, dedos superpuestos con puños cerrados(dedos 2 y 5 superpuestos a 3 y 4) y pie en mecedora.
MONOSOMÍA C.X (45 X,0) SÍNDROME DE TURNER
Anomalía humana caracterizada por un desarrollo sexual anormal observada en 1938, veinte años después se determino su cariotipo, monosomía 45 X,O debido a un error meiótico de origen paterno, el fallo de la segregación adecuada de los cromosomas X en la meiosis, se pierde cromosoma X e Y, presentan un cuadro fenotípico variable (baja estatura, edemas en tobillos y muñecas, cuello ancho y cara triangular) así como infantilismo sexual, disgenesia ovárica y tórax ancho en forma de escudo, su prevalencia es de 1/5000 nacimientos femeninos. El 45% de los individuos presentan cariotipo 45 XO en todas sus células, este síndrome puede darse también con cariotipos distintos de este, incluidos los individuos llamados mosaicos cuyas células somáticas presentan dos líneas celulares genéticas distintas, manifestando cada una un cariotipo diferente, causa del 30% - 40% de los casos, tales líneas celulares son con consecuencia de errores en la mitosis al principio del desarrollo, siendo las combinaciones cromosómicas más comunes 45,X/46,XY y 45,X/46,XX. Así, un embrión que comience su vida con un cariotipo normal puede dar lugar a un individuo cuyas células muestren una mezcla de cariotipos y que exhiba este síndrome, en el 10% - 20% de los casos observamos anomalías estructurales del cromosoma X, delección total o parcial del brazo corto.
EJEMPLOS TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA
El c.14 y c.21 pueden perder su brazo corto y fundirse, una persona, tanto varón como mujer normal, asintomática, cuyas células presentan esta configuración puede transmitirla a su descendencia, a la hora de formar gametos, si el individuo hereda el cromosoma de la translocación Robertsoniana, será fenotipicamente normal y portador, si hereda c.21 + c.14/c.21, tendríamos tres veces el brazo largo del c.21, padecería síndrome de Down, el resto de situaciones, monosomía del c.14, ausencia o trisomía de este serían letales( en este caso no tendría que ver ni con la edad ni el sexo del progenitor, un individuo portador de una translocación Robertsoniana de este tipo tiene más probabilidad de concebir un descendiente afectado por el síndrome de Down que una mujer de "avanzada edad"(desde el punto de vista de la maternidad), el 5% de los casos se deben a esta causa.
MECANISMO DE COMPENSACIÓN DE DOSIS
El mecanismo de compensación de dosis limita la expresión de los genes ligados al X en las hembras, que tienen dos cromosomas X, cuando se compara con la de los machos, que tienen un solo cromososma X. La compensación se consigue por la inactivación en el desarrollo de cualquiera de los cromosomas X materno o paterno. Este proceso da lugar a la formación del corpúsculo de Barr en las células somáticas femeninas. El mecanismo especial en mamíferos de inactivación del cromosoma X controla el nivel de los productos génicos que codifica X al margen del número de cromosomas X que se encuentren en la célula.
CROMOSOMA Y ( falta esquematizar, resumir)
En la especie humana, el estudio de individuos con dotaciones cromosómicas sexuales alteradas ha establecido que el cromosoma Y es el responsable de la diferenciación masculina, su ausencia da lugar a la diferenciación femenina, en Drosophila el factor decisivo es un equilibrio entre el número de cromosomas X y el número de dotaciones autosómicas. De hecho, ya que las personas normales pueden tener uno o dos cromosomas X, y uno o ninguno Y, deben existir mecanismos especiales que permitan el funcionamiento normal con números variables de cromosomas del sexo. En el caso del cromosoma Y, se debe a que lleva muy pocos genes, cuya función importante sólo es determinar el sexo masculino. En el cromosoma X humano, el mecanismo especial en mamíferos de inactivación del cromosoma X controla el nivel de los productos génicos que codifica X al margen del número de cromosomas X que se encuentren en la célula. En el cromosoma Y se han encontrado genes homólogos funcionales, cuando lo eliminamos, suprimimos genes que requieren estar activos( algunos genes son necesarios en dos dosis, que parecen homólogos en Y) esto es una evidencia de haploinsuficiencia en la especie humana, la sintomatología presente en el síndrome de Turner debida a la mutación de un gen determinante del sexo apoya esta interpretación. Los cariotipos 48,XXXY,48XXYY,49,XXXXY y 49,XXXYY son fenotípicamente similares al 47,XXY, pero a menudo la manifestación es más grave en individuos con un mayor número de cromosomas X.
TRISOMÍA DEL C.21 (47 XY,+21/ 47 XX,+21) SÍNDROME DE DOWN
Es la única trisomía autosómica de la especie humana de la que sobrevive un número significativo de individuos más allá del año después del nacimiento, fue descubierta por Langdon Down en 1866, aunque la descripción de su cariotipo tuvo lugar casi un siglo después, su prevalencia aproximada es de 1 de cada 800 nacidos vivos, es la causa más importante de retraso mental, sin diferencia de género.
TRISOMÍA DEL C.13(47 XY,+13/47 XX,+13) SÍNDROME DE PATAU
Esta es la tercera de las tres trisomías autosómicas compatibles con el nacimiento, la expectativa vital es menor que en Down, su prevalencia es de 1/10000, los individuos presentan fisuras orofaciales, microftalmia, hernia inguinal y polidactilia postaxial, frecuentes malformaciones del sistema nervioso central, presenta correlación con la edad materna
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES, tipos.
Este tipo de aberraciones cromosómicas incluye cambios estructurales que eliminan, añaden o reordenan partes sustanciales de uno o más cromosomas, las dividimos en desequilibradas y equilibradas
EL SÍNDROME 47,XXX
Frecuentemente, las mujeres 47,XXX son perfectamente normales. En otros casos, se puede dar un menor desarrollo de características sexuales secundarias, esterilidad y retraso mental. Su prevalencia es de 1/1000 nacimientos femeninos. Se debe a una no disyunción materna por lo que aumenta con la edad de esta.
HIPÓTESIS DE LYON
La hipótesis de Lyon afirma que al comienzo del desarrollo , la inactivación es aleatoria entre los cromosomas X materno y paterno. Todas las células hijas posteriores inactivan el mismo cromosoma X que la célula progenitora. Por ello, las hembras de mamífero desarrollan mosaicos genéticos respecto de la expresión de alelos heterocigotos ligados al X.
ANEUPLOIDIAS GONOSÓMICAS
La presencia de un número erróneo de cromosomas del sexo tiene, con mucho, menos efectos perjudiciales que la existencia de un número erróneo de cualquier autosoma, e incluso la monosomía, en mujeres 45,X, tienen pocas "consecuencias mayores". De hecho, ya que las personas normales pueden tener uno o dos cromosomas X, y uno o ninguno Y, deben existir mecanismos especiales que permitan el funcionamiento normal con números variables de cromosomas del sexo.
TRANSLOCACIÓN
La transferencia de material genético de un cromosoma a otro se denomina translocación, se produce entre cromosomas no homólogos (ej. C.14 y C.1) generándose cromosomas derivados, pueden ser Robertsonianas o recíprocas.
CONDICIÓN 47,XXY
La única desviación de la dipoidía es la presencia de un cromosoma Y extra en un cariotipo masculino normal, esta condición suscito una gran controversia debido a un estudio realizado en 1965 en una prisión de máxima seguridad escocesa, los varones que presentaban este cariotipo eran significativamente más altos que el promedio y habían sido encarcelados por actos criminales antisociales(no violentos),finalmente no se ha establecido una asociación entre el cromosoma Y adicional y el comportamiento anormal en la población en conjunto y por otra parte marcar a estos individuos desde el nacimiento podría originar una "profecía autoconcluyente", presentan un C.I. reducido y como curiosidad se cree que Tutankamon padecía esta condición.
CAUSAS TRISOMÍA DEL C.21 (47 XY,+21/ 47 XX,+21) SÍNDROME DE DOWN
Las causas que conllevan este síndrome son en primer lugar el aumento de edad materno, 95% debido a la no disyunción o falta de separación (desunión) de cromosomas pareados en la anafase de la meiosis I o falta de desunión de cromátides hermanas en la meiosis II o la mitosis, con la edad los ovocitos suspendidos en profase I sufren una perturbación de las fibras que participan en la separación de cromátides hermanas. El 5% se debe a translocaciones cromosómicas ,que no tienen que ver con la edad ni el sexo, no se trata de un error númerico sino estructural. Por último, el 1-3% de los casos se atribuyen al mosaicismo (fusión del segundo cuerpo polar con uno de los núcleos segmentados del cigoto diploide normal).
(47,XXY) SÍNDROME DE KLINEFELTER
Los individuos con el síndrome de Klinefelter tienen más de un cromosoma X, lo más frecuente es que tengan un complemento XXY, además de los 44 autosomas. Presenta una prevalencia de 1/10000 nacidos varones, fenotípicamente son de estatura alta, presentan ginecomastia y forma corporal con similitudes a la femenina, frecuentemente hipogonadismo primario y esterilidad (atrofia de los tubos seminíferos). El cromosoma X adicional procede de la madre en un 50/60% de los casos, el riesgo aumenta con la edad materna, observamos mosaicismo en cerca del 15% de los pacientes.
TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA
Robertsonianas: sólo entre cromosomas acrocéntricos o subtelocéntricos, los puntos de rotura se localizan en los centrómeros o en la proximidad de estos. Se pierden los brazos cortos(parece dispensable el material genético que contienen) y se funden los brazos largos, los intercambios recíprocos entre dos cromosomas acrocéntricos generan un cromosoma metacéntrico y otro cromosoma de pequeño tamaño. Es letal, excepto que suceda a dos c.acrocéntricos a la vez, por la presencia de estos brazos cortos.
SOBREVIDA DE LAS ANEUPLOIDIAS AUTOSÓMICAS
Se trata de fenómenos para ilustrar mutaciones genéticas, la monosomía autosómica es, de manera invariable, mortal en la etapa más temprana de la vida embrionaria. Los embriones trisómicos sobreviven más tiempo que los monosómicos y las trisomías 13,18 y 21 son compatibles con la supervivencia hasta el nacimiento (como hecho interesante, al parecer estos tres cromosomas contienen relativamente pocos genes).
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES, descripción de tipos y causas.
a) Desequilibradas: redistribución cromosómica que genera perdida o ganancia, las consecuencias fenotípicas son graves, el riesgo es enorme para la descendencia. b) Equilibradas: reordenamiento del material cromosómico sin ganancia ni perdida, puede no provocar consecuencias graves para el individuo, pero si para la descendencia. Las causas se deben a un alineamiento incorrecto de dos cromosomas durante la meiosis dando lugar a un entrecruzamiento desigual (salvo X e Y), hay sistemas de reparación pero en ocasiones estos no se reparan o se arreglan inadecuadamente, generando alteraciones estructurales, también puede deberse a roturas cromosómicas
