Imuno - cap 5

MHC II - cupa

- form dintr-o podea din 8 foi B-pliate antiparalele, marginita de fiecare parte de α helixuri (deci marginile nu se mai inchid)

CD3

- TCR se asociaza cu CD3, formand cpmplexul TCR-CD3 - CD3 participa la transducerea mesajului, dar nu si la legarea de Ag - este format din 5 tipuri de lanturi, asociate astfel incat sa formeze 3 dimeri 1 heterodimer cu lanturi γ si ε 1 heterodimer cu lanturi ε si δ 1 homodimer cu lanturi ζζ sau ζ si η (lanturile ζ si η sunt codate de aceeasi gena, dar difera la partea C-terminala, din cauza unei matisari diferite a ARN-ului - lanturile gamma, delta si epsilon sunt membri ai superfamiliei Ig, fiecare avand un domeniu extracelular Ig-like, urmat de un domeniu transmembranar si o coada citoplasmatica lunga - regiunea transmembranara contine reziduuri incarcate negativ -> va permite complexului CD3 sa interactioneze cu AA incarcati pozitiv din regiunea transmembranara a lanturilor TCR

MHC I

- ca urmare a org domeniilor α 3 si β 2 microglob ca domenii globulare, molec MHC I fac parte din familia Ig - domeniul α 3 este inalt conservat intre molec MHC I si interactioneaza cu CD8 de pe supr limf T citotoxice - β 2 microglob interactioneaza in mare masura cu domeniul α 3, dar si cu celelalte domenii - β 2 microglob interact si cu lantul α , dar si cu peptidul din cupa, lucru esential pt plierea corecta a intregii molec

Harta genica

- complexul MHC se gaseste pe cromozomul 6, si contine peste 300 de gene - regiunea MHC este cea mai dens populata din tot genomul uman - genele MHC I si MHC II sunt flancate de promotori, la cre se leaga factori de transcriptie care actioneaza a nivelul unei anumite secvente de ex. factorul CII TAsi RFX se leaga la promotorul MHC II -> defecte ale acestor factori duc la ''bare lymphocyte syndrome'', cand nu se mai prezinta MHC II pe supr celulelor => limf T nu mai pot fi activate si apare o imunodeficienta severa - expresia molec este reglata si de interferoni si TNF, care cresc expresia MHC I -> INF γ induce formarea unor factori de transcriptie, care se leaga la promotorul MHC I -> tot INF γ induce expresia C II TA, crescand indirect expresia MHC II - IL-4 creste expresia HLA II pe limfocitele B, iar INF γ sde expresia HLA II - corticoizii si prostaglandinele scad expresia HLA II - expresia MHC este scazuta dupa infectii virale - uneori, reducerea expresiei se datoreaza afectarii unui component necesar pt transportul peptidului sau asamblarii MHC, si nu neaparat a diminuarii transcriptiei -> ca in cazul infectiei cu citomegalovirus uman sau adenovirusul 12 - astfel virusurile evita raspunsul imun, pt ca complexele MHC I-peptid viral nu se mai formeaza si celulele nu vor mai constitui o tinta pt limf T citotoxice

ITAM

- cozile citoplasmatice contin un motiv numit ITAM - immunoreceptor tyrosine-based activation motif - acesta se gaseste si la nivelul heterodimerului Iga/Igb, la receptorii Fc pt IgE si IgG - ITAM reactioneaza cu tirozin-kinaze si are rol in transmiterea semnalului - lanturile gamma, delta si epsilon au 1 ITAM - lanturile zeta si eta au 3 ITAM

MHC I - cupa

- domeniile α 1 si α 2 au o structura unica -> fiecare consta in 4 foi β pliate antiparalele care sunt conectate in partea C-terminala cu un α helix arcuit - domeniile sunt aranjate simetric, ducand la form unei platforme alcatuite din 8 foi β-pliate si 2 α helixuri pe margine, care se inchid => se form o cupa unde se va lega peptidul - rezidurile de pe margini sunt destinate legarii TCR

MHC I

- glicoproteina - heterodimer format dintr-un lant α si un lant denumit β2 microglobulina, asociate necovalent - lantul greu este codat de o gena situata in complexul genic MHC, iar lantul usor este codat in afara acestui complex, in cromozomul 15 - lantul usor este invariabil, este gasit si in serul normal si are o structura globulara, asemanatoare cu un domeniu constanta al Ig, cu o leg disulfidica intralant; el poate fi asociat si altor molec - lantul greu este compus din 3 domenii extracelulare, un domeniu transmembranar si o regiune citoplasmatica - domeniul α 1 contine un singur glican legat spre capatul N-terminal si nu are leg disulfidica - domeniile α 2 si α 3 au leg disulfidice intralant - exista polimorfism alelic ale HLA A, B si C localizat aproape numai la niv domeniilor α 1 si α 2 - domeniile α 3 si β2 microglob sunt Ig-like

CD4

- glicoproteina monomerica cu 4 domenii extracelulareIg-like, o regiune transmembranara si o coada citoplasmatica lunga, cu 3 reziduuri de cisteina ce pot fi fosforilate

CD8

- heterodimer α β cu lanturile unite printr-o leg disulfidica - fiecare lant are cate un domeniu extracelular Ig-like, o regiune transmembranara si o coada citoplasmatica lunga cu AA ce pot fi fosforilati

MHC II

- heterodimer, cu un lant α si unul β , care sunt asociate necovalent - ambele lanturi sunt codate de gene situate in regiunea MHC II - fiecare lant este format din 2 domenii extracelulare, un domeniu transmembranar si o regiune citoplasmatica - lantul β are 2 leg disulfidice intralant, pe cand lantul α are doar 1 - leg S-S din domeniul β1 al MHC II corespunde cu cea din α2 din MHC I - glicozilarea domeniului α1 din MHC II corespunde cu glicozilarea α1 din MHC I => α1 si β 1 ale MHC II sunt analoge cu α1 si α2 ale MHC I

TCR

- heterodimer, format din lanturile α si β, sau din lanturile γ si δ , dar acesta se gaseste la putine limfocite - au domenii cu o structura similara Ig, ceea ce face ca aceste molecule sa se incadreze in "supefamilia Ig" - fiecare lant prezinta cate un domeniu variabil si unul constant, fiecarecu cate o leg intralant disulfidica - fiecare domeniu are 60-75 AA - doemniile sunt homologe dpdv structural cu domeniile V si C ale Ig, si intreaga molec TCR seamana cu un fragment Fab - domeniile variabile au cate 3 regiuni hipervariabile, echivalentul regiunilor CDR ale Ig - in continuarea domeniului constant, fiecare lant prezinta o scurta secventa de conexiune cu un reziduu de cisteina, care formeaza o leg disulfidica cu celalalt lant - dupa aceasta regiune urmeaza o regiune transmembranara, care contine reziduuri incarcate pozitiv -> aceasta sarcina va permite lanturilor heterodiemrului TCR sa interactioneze cu lanturile complexului CD3, responsabil pentru transmiterea semnalului - ultima portiunea lanturilor este cea intracitoplasmatica, care este scurta si nu poate transduce semnalul declansat de legarea receptorului - cele trei CDR-uri sunt orientate astfel incat sa formeze un situs de legare special, care sa lege si moleculele MHC si peptidului continut in cupa

Molecule coreceptor CD4 si CD8

- limfocitele T pot fi impartite in 2 populatii in functie de exprimarea pe supr lor a CD4 sau CD8 - astfel, limf T helper si T reglatorii sunt limf CD4+ si vor recunoaste Ag prezentat de molec MHC II - limf T citotoxice sunt limf CD8+ si vor recunoaste Ag prezentat de molec MHC I - aceste molec se leaga de complexul MHC-peptid si participa la transducerea semnalului -> mai exact, CD4 se leaga la domeniul β2 al MHC II CD8 se leaga la domeniile α2 si α3 al MHC I

MHC

- molec care leaga fragmente peptidice derivate din patogeni si pe care le prezinta pe supr celulara, in scopul de a fi recunoscute de limf T potrivite => celulele infectate viral sunt ucise macrofagele sunt activate pt a ucide bacteriile din veziculele intracelulare limf B sunt activate pt a produce Ac capabili sa neutralizeze patogenii extracelulari - sunt 3 grupuri majore: MHC I, MHC II, MHC III

genele MHC II

- numite HLA-DO, DQ, DR - exista mai multe gene pt lanturile β si mai multe pt lantul α - de ex, in reg DR, exista 3 sau 4 gene β functionale =>toti produsii genelor β pot fi exprimati impreuna cu produsul genei α, crescand astfel nr de molec prezentatoare de pe celula respectiva - exista si gene care codeaza molec MHC II nonclasice, numite HLA-DN, DO, DM, care au rol de reglatori pt molec clasice

polimorfismul molec MHC I si II

- se manifesta o enorma diversitate a molec MHC intre specii, dupa cum exista o mare diversitate intre membrii unei specii - sursa diversitatii este dif de cea a molec Ig sau TCR -> ele sunt generate printr-un proces continuu de rearanjari genice, astfel incat procesul este dinamic si conduce la modificari pe parcursul timpului intr-un individ - in contrast, molec MHC exprimate de un individ nu se schimba pe parcursul vietii, insa difera mult de la un individ la altul - diversitatea MHC deriva din POLIMORFISM, adica prezenta a mai multor alele candidate pt un anumt locus - la asta se adauga faptul ca genele sunt duplicate - MHC-ul are un nr mare de alele diferite pt aproape fiecare locus, fiind cel mai polimeorfic complex genic cunoscut la vertebrate 86 alele pt HLA-A 185 alele pt HLA-B - la populatia caucaziana 45 alele pt HLA-C - astfel, diversitatea teoretic a MHC este cam de 10^12 - diversitatea observata este mai mica decat cea teoretica, pt ca nu exista o distributie egala a alelelor si unele dintre ele apar mai frecvent decat ar prezice calculul probbilitatilor -> asta a dus la notiunea de 'dezechilibru de inlantuire' si apare pt ca probabil nu a trecut suficient timp astfel incat sa se incruciseze un nr suficient de generatii pt a se atinge un echilibru in alele prezentate - toate genele MHC sunt dominante, iar exprimarea lor este codominanta, deci ambele gene alele de pe cromozomi se exprima pe supr cel - desi acest tip de prezentare este cel normal, este imp de subliniat ca asta este o mare dif fata de excuzia alelica care apare in cazul genelor Ig sau TCR - o alta prop a genelor care alcatuiesc sistemul HLA este transmiterea in bloc de la parinti la copii a genelor alele ce formeaza pe fiecare cromozom 6 un anumit haplotip - deci fiecare copil va fi semidentic un fiecare parinte si fratii intre ei pot fi identici, semidentici sau diferiti

genele MHC I

- sunt clasice, notate HLA- A, B, C si non-clasice, notate HLA-E, F, G, H, J, X + familia de gene MIC - anumiti produsi ai genelor MHC I nonclasice sunt numite molec Ib; ele sunt form dintr-un lant α si unul β2microglob, ca si cele clasice, dar sunt mai putin polimorfice,exprimate intr-un procent mai scazut si au o identitate de structura de 70% cu molec clasice - molec codate de genele MICau o identitate de structura de numai 15-30%, dar sunt inlt polimorfe; produsii MIC sunt indusi de caldura, sau de alti stimuli care influenteaza proteinele de soc

polimorfism

= prezenta a mai multe alele candidate pt un anumit locus

Distributia tisulara

MHC I - are distributie larga, dar nu ubicuitara - se gaseste pe maj cel nucleate, dar si pe trombocite - nu se gaseste pe epiteliul corneei in reg exocrina a pancreasului pe cel acinare ale parotidei pe neuronii SNC pe cel trofoblastului vilos - se gasesc in masura mica in tesuturile endocrine MHC II - se gaseste pe cel prezentatoare de Ag -> cel dendritice, limf B si macrofage - alte cel pot exprima MHC II in cond fiziologice sau patologice, tranzitoriu - cel epiteliului timic cel Langerhans cel endoteliale limfatice din ggl limfatici limf T activate cu Ag exprima MHC II in mod normal - pe alte celule insa, expresia MHC II poate fi indusa, ceea ce duce la boli autoimune, cum ar fi tiroida Hashimoto diabet zaharat