2. Mediadores químicos. Sist. nervioso autónomo y periférico.

TRANSMISIÓN A LAS GLÁNDULAS SUPRERRENALES

Las glándulas suprarrenales son una excepción a la organización bineural, pues la neurona preganglionar no hace sinapsis en ningún ganglio previo sino que se dirige directamente a la glándula suprarrenal y allí sinapta con las células secretoras de catecolaminas, que equivalen a neuronas simpáticas posganglionares modificadas.

COTRANSMISIÓN

No se trata de una excepción, pues la mayoría de neuronas liberan más de un neurotransmisor en sus sinapsis. - Por ejemplo, el sistema nervioso SIMPÁTICO no sólo libera noradrenalina (NA) sino también ATP y neuropéptido Y (NPY). - El PARASIMPÁTICO a su vez libera conjuntamente con la ACh, óxido nítrico (NO) y péptido intestinal vasoactivo (VIP). - Generalmente, los diferentes moduladores inducen respuestas rápidas, intermedias y lentas en el órgano efector: - Además, no todas las vesículas poseen la misma proporción de neurotransmisores ni son estimuladas con la misma intensidad. De este modo, dependiendo de la frecuencia con la que estimulemos la neurona, haremos que se liberen el contenido de unas vesículas y no de otras. Esto contribuye a que las acciones que se van a desarrollar, tengan un perfil temporal distinto.

EXPERIMENTO DE OTTO LEWI Y LA NEUROTRANSMISIÓN

Otto Loewi fue uno de los principales autores que contribuyeron a dilucidar la naturaleza de la neurotransmisión. En 1921 demostró que la estimulación del tronco vagosimpático de un corazón aislado y canulado de una rana podía inducir la liberación a la cánula de una sustancia, a la que denominó 'Vagusstoff' (hoy sabemos que era la acetilcolina). Transfiriendo el líquido de la cánula de ese primer corazón a otro, se inhibía el segundo corazón. Por tanto, la estimulación del vago en el primer corazón provocaba la liberación de esa sustancia que, transmitida al segundo corazón, conducía al mismo efecto inhibidor similar al de la estimulación vagal. Este experimento puso fin a la gran controversia existente entre la teoría física y la teoría química de la transmisión nerviosa, demostrando que la comunicación neuronal se produce mediante la liberación de una sustancia química, proceso que hoy conocemos como neurotransmisión.

SINERGIA POSTSINÁPTICA

Se integran los dos procesos: las distintas sustancias que son liberadas por una misma neurona (cotransmisión), pueden modular su acción postináptica, generalmente potenciándola (sinergia). La liberación de una sustancia con otra favorece su efecto, lo potencia. Esto es lo que pasa con el neuropéptido Y, que favorece el efecto constrictor de la noradrenalina.

neurotransmisor y receptor en ganglios

el neurotransmisor es la acetilcolina actuando sobre receptores nicotínicos

liberación de neurotransmisores

secuencia de eventos: despolarización, apertura de canales de calcio, entrada de calcio, aumento del calcio intracelular, fusión con gránulos con la membrana plasmática, vaciamiento de gránulos o exocitosis u otros sistemas. - liberación mediante transportadores - liberación por difusión: óxido nítrico y prostaglandinas.

CATECOLAMINAS, definición y tipos.

son aminas con un grupo catecol, aunque a nivel molecular encontramos diferencias entre unas y otras. - NORADRENALINA - ADRENALINA - DOPAMINA - ISOPRENALINA

Síntesis NA

- Comienza con el aminoácido tirosina. Ésta posee un hidroxilo en su anillo bencénico, pero necesita otro nuevo para convertirse en noradrenalina. Esto lo realiza la enzima tirosina hidroxilasa, aunque para ello ha de pasar primero por una serie de precursores intermedios, la DOPA y la dopamina. - A partir de la noradrenalina se sintetiza la adrenalina por acción de la feniletanolamina N-metitransferasa (FNMT), mediante la adición de un grupo metilo. - Farmacológicamente, podemos interferir en estos pasos. Por ejemplo inhibiendo la tirosina hidroxilasa; esto lo realizan las propias catecolaminas para frenar su producción (retroalimentación negativa). - En cuanto a fármacos inhibidores, destaca la metildopa. Estructuralmente, se asemeja mucho a la DOPA. Esto hace que se pueda introducir sin problema a esta cadena metabólica y produzca metilnoradrenalina, un FALSO NEUROTRANSMISOR, pues sus acciones van a ser distintas a las de la noradrenalina.

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO: - DIVISIONES ANATÓMICAS - FUNCIONES GENERALES - LA VÍA EFERENTE AUTÓNOMA.

- El sistema nervioso autónomo posee 3 divisiones anatómicas: sistema nervioso simpático, parasimpático y entérico. - El simpático y parasimpático vinculan el sistema nervioso central con los órganos periféricos. - El control del sistema nervioso autónomo es involuntario, y regula procesos tales como: la contracción y relajación del músculo liso vascular y visceral, las secreciones, el latido cardíaco, el metabolismo. - La vía eferente autónoma está formada por dos neuronas en serie: PREGANGLIONAR y POSGANGLIONAR. Su sinapsis se realiza en los ganglios autónomos, situados fuera del SNC. - La localización y propiedades de la neurotransmisión varían entre el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático, que constituyen dos vías muy diferentes entre sí.

Degradación NA

- Esta vía de eliminación es química, metabólica. - Las catecolaminas son metabolizadas principalmente por dos enzimas, la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metil transferasa (COMT). Ambas vías pueden ser intervenidas farmacológicamente, inhibidores de MAO (inespecíficos: fenilzina, tranilcipromina y específicos: clorgilina, selegilina) e inhibidores COMT. - La MAO (en terminaciones nerviosas higado, epitelio intestinal, neuronas) oxida la noradrenalina, la convierte en un aldehído. - la COMT (fuera de las neuronas, intracelular) le transfiere un metil al grupo catecol de la noradrenalina, por lo que también la convierte en un compuesto químico diferente. - los metabolitos producto de la acción de la MAO y la COMT son los que finalmente se excreten. - Este proceso es mucho más complejo, ya que la noradrenalina sigue una vía que combina acciones de la MAO y de la COMT.

Recaptación NA

- La eliminación física de la noradrenalina va a depender de las propiedades de los transportadores. tipos encontramos dos: - Presináptico / neuronal / U1 (uptake 1). ALTA AFINIDAD, BAJA CAPACIDAD. - Postsináptico/extraneuronal/U2 (uptake 2) BAJA AFINIDAD, ALTA CAPACIDAD. - La VELOCIDAD MÁXIMA nos indica la capacidad que tenemos de eliminar la NA de la sinapsis. El neuronal U1 tiene muy poca capacidad de eliminación en comparación con el extraneuronal. - Sin embargo, la afinidad del neuronal U1 (determinada por la Km) es aproximadamente 1000 veces mayor, o lo que es lo mismo, trabaja con concentraciones mil veces más pequeñas. EL 75% de catecolaminas utiliza el U1. - A concentraciones mayores, se saturará el transporte neuronal y estará funcionando el extraneuronal. - Respecto a otros sustratos e inhibidores se ha puesto el ejemplo de la cocaína o anfetamina, como sustancias que inhiben ese transporte neuronal y por tanto, prolongan la estancia de la noradrenalina en la sinapsis, aumentando su concentración.

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO. - SIST. ANATÓMICO DE TRANSMISIÓN. (Ubicación de neuronas y ruta) - NEUROTRANSMISORES EMPLEADOS. - RECEPTORES EN PRE Y POST GANGLIONARES.

- Las neuronas preganglionares se localizan fundamentalmente en el asta lateral de la sustancia gris de los segmentos medulares dorsal y lumbar. Hacen sus sinapsis en las cadenas paravertebrales y ganglios prevertebrales, localizadas lejos del órgano efector. - A diferencia del parasimpático, el simpático emplea dos neurotransmisores diferentes: la acetilcolina y la noradrenalina. - La neurona simpática preganglionar libera acetilcolina en todos los casos, que actúa sobre receptores nicotínicos; - sin embargo, la neurona posganglionar puede liberar noradrenalina o acetilcolina, y ésta última puede unirse a receptores tanto muscarínicos como nicotínicos.

SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO. - SIST. ANATÓMICO DE TRANSMISIÓN. (Ubicación de neuronas y ruta) - NEUROTRANSMISOR EMPLEADO - RECEPTORES EN FIBRAS PRE Y POST GANGLIONARES.

- Los cuerpos de las neuronas parasimpáticas preganglionares se encuentran en los núcleos del tronco cerebral o en la médula sacra, y se dirigen a los ganglios parasimpáticos para sinaptar con las neuronas posganglionares. Estos ganglios se encuentran muy cerca del órgano efector. - En cuanto a los neurotrasmisores empleados, en ambas sinapsis se trata de la ACETILCOLINA, pero no se une al mismo receptor en ambos casos. - La Ach liberada por las fibras parasimpáticas PREGANGLIONARES se une a un receptor nicotínico, - mientras que la liberada por las fibras parasimpáticas POSGANGLIONARES, se une a un receptor muscarínico

FUNCIONES SNA PARASIMPÁTICO

- Ojos: Adaptación de cerca, Miosis (contracción pupila) - Salivación: Abundante y líquida - Bronquios: Contracción, ↑Secreción - Corazón: ↓frecuencia, ↓presión sanguínea - Estómago-intestino: ↑Secreción, ↑Peristaltismo, ↓Tono esfínter - Vejiga urinaria: ↓Tono esfínter, ↑Tono músculo de la pared

FUNCIONES SNA SIMPÁTICO

- Ojos: Midriasis (dilatación pupila) - Saliva: Poca, espesa - Bronquios: Dilatación - Corazón: ↑Frecuencia, ↑Fuerza, ↑Presión, ↓Circulación - Estómago- intestino: ↓Peristaltismo, ↑Tono esfínter - Vejiga: ↑Tono esfínter, ↓Tono músculo de la pared - En el tejido adiposo: aumentando el catabolismo de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos. - En el músculo esquelético provocará un aumento de la circulación y una mayor glucogenolisis. - A nivel cerebral también actuará, aumentando la estimulación y la atención.

EXPERIMENTO DE HENRY DALE Y LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA. CATECOLAMINAS

- Su trabajo era inyectar adrenalina a los gatos, lo cual les producía un aumento de la tensión arterial (activación simpática). Sin embargo, un día recibió un lote que causó todo lo contrario, hipotensión. - Se produjo hipotensión porque gato empleado esa vez previamente se le había administrado otros fármacos, concretamente unos alcaloides ergóticos. - Por tanto, describió que la adrenalina tenía dos efectos: un efecto predominante hipertensor, y otro hipotensor cuando previamente se le ha administrado ergotamina.

Sustratos que se unen al sistema de recaptación U1 NEURONAL.

- TIRAMINA - METILNORADRENALINA - GUANETIDINA - ANFETAMINA

NEUROTRANSMISIÓN: procesos comunes a las sinapsis

- Todo neurotransmisor se sintetiza a través de precursores específicos. Este neurotransmisor puede seguir distintos caminos: eliminación o almacenamiento en las vesículas sinápticas. Ambos procesos se encuentran en equilibrio. - Una vez almacenados, las vesículas se fusionan con la membrana plasmática y liberan el neurotransmisor al espacio sináptico. - Esta liberación implica procesos a nivel molecular. Cabe destacar la acción de proteínas que anclan la vesícula a la membrana plasmática y que están en íntima relación con canales de calcio voltaje dependientes. - la exocitosis está desencadenada por un aumento en la concentración intracelular de calcio; y es a través de esos canales mediante los cuales el calcio llega a la célula del exterior. - Una vez el neurotransmisor ha sido liberado, está disponible para ejercer sus efectos uniéndose a sus respectivos receptores postsinápticos. - Sin embargo, también existen receptores presinápticos cuya acción es ejercer una retroalimentación sobre la propia estructura que los ha secretado. - Por último, existe un último proceso de desaparición del neurotransmisor de las sinapsis

La neurona posganglionar puede liberar noradrenalina o acetilcolina, y ésta última puede unirse a receptores tanto muscarínicos como nicotínicos. Esto depende del órgano efector:

- VASOS SANGUÍNEOS: La neurona posganglionar libera noradrenalina. - GLÁNDULAS SUDORÍPARAS: La neurona posganglionar libera acetilcolina (unida a receptores muscarínicos) - GLÁNDULAS SUPRARRENALES: La neurona preganglionar libera acetilcolina (unida a receptores nicotínicos)

VENTAJAS Y TIPOS DE RESPUESTA EN LA COTRANSMISIÓN.

- VENTAJAS: posibilidad de actuación a " distancia temporo espacial", posibilidad de modificar la proporción de neurotransmisores liberados según patrones de estimulación - Tipos de respuesta: rápida, intermedia y lenta.

fármacos activos en el sistema adrenérgico.

- alfa metiltirosina (interfiere la síntesis de NA) - metildopa: (sustituye a DOPA, forma metil NA falso neurotransmisor) - inhibidores de la MAO - reserpina: interfiere en el almacenamiento en las vesículas de NA. - AGONISTAS Y ANTAGONISTAS (receptores alfa 1, 2 y beta) - inhibidores de la recaptación 1 y 2.

INHIBIDORES del sistema de recaptación U1 neuronal

- cocaína - antidepresivos tricíclicos como la desipramina - fenoxibenzamina - anfetamina

fármacos que pueden intervenir en la síntesis de noradrenalina

- metiltirosina alfa: inhibe la enzima tirosina - hidroxilasa (que también puede ser inhibida por las propias catecolaminas, feedbacknegativo) que interviene en la reacción entre tirosina y DOPA. - carvidopa: inhibe la enzima dopa - decarboxilasa (DD) que interviene en la reacción entre DOPA y DOPAMINA. - Metildopa: es una DOPA metilada, por lo tanto puede reemplazar a la dopa (intervenir en la vía sintética) y generar metilNA, falso neurotransmisor. - reserpina: puede interferir en el almacenamiento de NA. Se usó como antihipertensivo.

Almacenamiento NA

- se almacena en vesículas sinápticas o gránulos cromafines junto con ATP, cromograninas, DBH, opiáceos endógenos. - usa un sistema de transporte activo - No es la noradrenalina la que se almacena como tal en las vesículas, sino la dopamina. Ya en su interior, se producirá la transformación a noradrenalina, el último caso catabolizado por la dopamina β-hidroxilasa. - Además, la FNMT, feniletanolamina N-metitransferasa, (se produce en las células adrenérgicas de la glándula suprarrenal), que como hemos dicho cataliza la conversión de noradrenalina a adrenalina, se encuentra en el citoplasma, por lo que la noradrenalina deberá salir de la vesícula para convertirse en adrenalina.

neurotransmisor y receptor en fibras postganglionares en simpatico y parasimpatico

- simpatico: NA O A, sobre receptores adrenérgicos (el glándulas sudoríparas la ACH actúa sobre receptores muscarínicos) - parasimpático: Ach sobre receptores muscarinicos.

intervención farmacológica en la liberación de catecolaminas

- simpaticomiméticos indirectos: tiramina, efedrina, anfetamina - inhibidores y facilotadores presinápticos: agonistas alfa2 - guanetidina.

SINAPSIS NORADRENÉRGICA (pasos)

1. Primera fase de síntesis de NA, a partir del aminoácido tirosina 2. Almacenamiento en vesículas, o degradación metabólica por acción de la MAO (monoaminooxidasa) 3. Liberación y actuación sobre receptores postsinápticos (α o β, según respuesta) y presinápticos (α2) 4. Eliminación física al ser recaptada presinápticamente y postsinápticamente.

NEUROMODULACIÓN, tipos

1.- presináptica: regula la liberación del neurotransmisor y de la excitabilidad neuronal. - MECANISMOS: Receptores específicos: segundos mensajeros, canales iónicos. - POSIBILIDADES: Inhibición, facilitación. La existencia de esos receptores presinápticos hacen que el propio neurotransmisor se esté modulando a sí mismo (interacción homótropa). Además, recibirá influjos de otros sistemas, como el simpático y parasimpático. En este caso, por tanto, la interacción de un neurotransmisor influye en la liberación de otro (interacción heterótropa). Esta información es cruzada e inhibitoria, es decir, cuando activamos el simpático no sólo estamos activando el simpático sino que a su vez inhibimos el parasimpático. 2.- postsináptica: regula la excitabilidad del elemento postsináptico. - MECANISMOS: Receptores específicos: segundos mensajeros, canales iónicos. (calcio, potasio) la neuromodulación también puede actuar a nivel postsináptico (en los órganos efectores) alterando su excitabilidad. - puede haber potenciación a largo plazo.

EXPERIMENTO DE Ahlquist Y LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA. CATECOLAMINAS

Ahlquist comprobó la existencia de varias subclases de receptores adrenérgicos. Así, el efecto hipertensor se asociaba al receptor α, mientras que el hipotensor, al receptor β. Además, ordenó por potencia las catecolaminas adrenalina, noradrenalina e isoprenalina para ambas clases de receptores: Adrenoceptor α: NA > A > ISO Adrenoceptor β: ISO > A > NA

Proceso de desaparición del neurotransmisor de las sinapsis

La propia sinapsis es la que lleva a cabo la ELIMINACIÓN FÍSICA a través de la recaptación del neurotransmisor. Esta vía permite ahorrar el neurotransmisor captado , y no hará falta sintetizarlo de nuevo. La ELIMINACIÓN QUÍMICA se basa en mecanismos enzimáticos presentes en la propia sinapsis que destruyen la estructura típica del neurotransmisor. Dependiendo del tipo de sinapsis y del neurotransmisor empleado, seguiremos una vía u otra.